Множественная эндокринная неоплазия
1. Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной не-оплазии (МЭН).
Существует 3 хорошо описанных наследственных полигландулярных расстройства,
при которых несколько эндокринных желез одновременно подвергаются
неопластической трансформации и становятся гиперфункциональными.
Три нарушения, которые передаются генетически как аутосомно-доминантный
признак, характеризуются ниже:
МЭН-1: гиперплазия или опухолевое перерождение паращитовидных
желез, островков поджелудочной железы и гипофиза.
МЭН-2а: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы), паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома).
МЭН-26: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием мукозной невромы.
2.
Почему происходит поражение многих эндокринных органов при МЭН-синдромах?
Этот вопрос является предметом спора и продолжающихся исследований.
Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны декарбоксилировать
различные аминокислоты и превращать молекулы в амины или пептиды,
которые действуют как гормоны или нейромедиаторы. Такие клетки классифицируются
как APUD клетки (система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирова-ние)
и, как считают, имеют нейроэктодермальное происхождение. Клетки
типа APUD содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая
нейрон-специфическую энолазу и хромогранин А. Неопластическое перерождение
APUD-клеток спустя долгое время после органогенеза завершается,
возможно, благодаря наследственой утрате опухоль-подавляющего гена
и/или мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в
соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка в ранних стадиях
эмбрионального развития может объяснить более поздние одновременные
неопластические изменения в таком большом числе различных тканей.
Эта гипотеза, названная APUD-теорией, пока предварительная, но находит
все большее число сторонников.
3. Что такое синдром Вермера?
Синдром Вермера - это название синдрома МЭН-1 по автору. В 1954
г Wermer первым описал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных
опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у различных
родственников. Синдром Вермера - наиболее частая форма МЭН, характеризуется
высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются с возрастом.
Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000. Хотя
чаще опухолевое перерождение наблюдается в паращитовидных железах
и поджелудочной железе, описаны гиперпластические адреналово-кортикадьные
образования и узлы'в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в
особенности поражающие органы, лежащие в области передней части
пищеварительного тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная
кишка), встречаются редко, но были описаны при МЭН-1 синдроме.
4.
Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному ги-перпаратиреозу?
Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, является результатом распространения
клонов (поколений) множества клеток, тогда как спорадические паратиреоидные
аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной клетки.
Оцисаны несколько групп мутагенных факторов в сыворотке больных
с МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование
в тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными
железами хоти и усилена, н'о легче подавляется повышением концентрации
кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, поскольку происхождение
его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны осложнениям
спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную болезнь,
остеопороз, изменения психического статуса и мышечную слабость.
Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных
желез - хирургическое.
При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной
аденомы приводит к излечению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1
гиперплазией, по крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны
быть удалены для восстановления норт мального уровня кальция. Этого
удается достичь после операции только у 75% больных, у 10-25% развивается
гипопаратиреоз. К сожалению, остатки паращитовидных желез у больных
с МЭН-1 имеют значительную тенденцию к регенерации, в 50% случаев
развивается гиперкальциемия спустя 10 лет после операции. Эта частота
рецидивов диктует отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии
или повышения количества гастрина, как обсуждается ниже.
Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, является результатом гиперплазии
всех четырех желез, тогда как спорадический первичный гиперпаратиреоз
обычно характеризуется аденоматозньш изменением одной железы. Гиперпаратиреоз
является наиболее частым и ранним проявлением МЭН-1, встречающимся
в 80-95% случаев. Он описан у больных более раннего возраста - начиная
с 17 лет - и развивается почти у всех больных с МЭН-1 в возрасте
40 лет.
5.
Какого типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1 синдроме?
Гастриномы - наиболее частые опухоли поджелудочной железы при МЭН-1
синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки
присутствуют только в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая
эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться
независимо от МЭН-1 (только у 15-48% всех больных с гастриномой
позже обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина
этими опухолями вызывает продукцию соляной кислоты, в результате
чего развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея.
Продукция соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина
натощак - 300 пг/мл. Состояния или средства, которые стимулируют
нормальную секрецию гастрина (гиперкальциемия) или прерывают нормальную
секрецию соляной кислоты и обратную связь с G-клетками при повышении
сывороточных уровней гастрина, включают ахлоргидрию, стеноз привратника,
спазм привратника после операции по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы
или ингибиторы протонового насоса (омепра-зол). Гиперпаратиреоз
(см. вопрос 4) может давать ложное повышение концентрации гастрина.
Стимуляция секретином может помочь и дифференцировке гастриномы
от других гастритических состояний: уровни гастрина у больных гастриномой
увеличиваются, по крайней мере, до 200 пг/мл. Хирургическая резекция
возможна только в 10-15% случаев. Лечение обычно основывается на
применении Н2-блокаторов или омепразола. Более подробная информация
о гастриномах приводится в главе 48.
Инсулиномы - вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной
железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются также наиболее частыми
опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом,
часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Приблизительно
у 1-5% всех больных с инсулиномой в конце концов обнаруживается
МЭН-1. Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится
в главе 48.
Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают
глю
Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы является
вторым, наиболее частым проявлением МЭН-1, встречающимся приблизительно
в 80% случаев. Такие опухоли обычно мультицентричны и часто способны
продуцировать несколько пептидов и биогенных аминов. По общему мнению,
они идентифицируются на основе клинического синдрома, который вызывается
доминирующим секреторным фактором. Для этой опухоли характерно прогрессирование
- от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает хирургическое
лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы может расти
из нормальных клеток островков (эутопические) или клеток, Которые
в норме не содержатся в поджелужочной железе взрослого человека
(эктопические).
кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный
интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение
описаны также в главе 48.
6.
Какие опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?
Вторым часто встречающимся типом опухолей гипофиза является продуцирующая
гормон роста опухоль, которую описывают у 20-30% больных. Избыточная
продукция гормона роста приводит к появлению симптомов акромегалии.
Эти опухоли часто мультицентричны и могут развиваться в результате
секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими или карциноидными
опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И, наконец,
АКТГ-прОдуцирующие опухоли, приводящие к развитию синдрома Кушинга,
могут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в результате
неопластического перерождения гипофиза или высвобождения кортикотропин-рилизинг
гормона панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и
лечение описываются в главе 20.
Опухоли гипофиза встречаются в 50-70% случаев МЭН-1. Они могут развиваться
при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной
экспансией в опухоль или при Избыточной стимуляции гипофиза гипоталамическими
рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически, которые выделяются
карциноидами или клетками островков поджелудочной железы. Пролактиномы
- наиболее частые опухоли гипофиза, связанные у МЭН-1, составляют
60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются третьим,
наиболее частым проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично мультицентричны,
большие по размерам, но реагируют на введение стимуляторов дофамина,
так же как и на бромокриптин. В ранних исследованиях многие опухоли
гипофиза, описываемые как хромофобные аденомы, в действительности
были пролактиномами, которые содержали скопления плохо окрашиваемых
секреторных гранул. Пролактиномы также обсуждаются в главе 17.
7.
Что вызывает МЭН-1?
Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место
генома в длинном плече хромосомы 11 (1q13) как генетического
локуса, который вызывает МЭН-1 синдром. Этот локус может кодировать
супрессирующий опухоль ген, который в норме координирует репродукцию
клеток. Пробанд наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от
пораженного родителя, тогда как нормальная аллель приходит от непораженного
родителя. Когда позже соматическая мутация инакти-вирует нормальную
аллель, подавляющая функция утрачивается, что позволяет развиться
гиперплазии. Этот участок называется МЭН-1 геном.
8.
Как нужно-обследовать родственников после выявления пробанда?
Так как гиперпаратиреоз может быть первым проявлением МЭН-1 синдрома,
наилучшими тестами при обследовании для выявления бессимптомных
носителей считают определение концентрации сывороточного кальция
и паратиреоидного гормона. Состояние предполагаемого носительства
устанавливается по биохимическому доказательству гиперпаратиреоза
у пораженных родственников. Затем обследование должно быть сосредоточено
на выявлении поражения поджелудочной железы и гипофиза. Наличие
гастриномы выявляют по сывороточному содержанию гастрина, тогда
как повышенные концентрации пролактина указывают на заболевание
гипофиза, в особенности у женщин. Последние два теста наиболее информативны
лишь при выявлении заболевания и не должны применяться для предварительного
обследования родственников (если нет симптомов гипергастринемии
или выявлена пролактинома). Частота проведения исследований изучена
недостаточно, но рекомендуются интервалы от 2 до 5 лет.
Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители генетического
дефекта, затем определяется распространенность поражения органов.
Как говорилось выше, делеция 1q13 хромосомы очевидна
у родителей с МЭН-1, что может быть использовано для выявления этого
нарушения в дальнейшем. Пока эта методика широко не используется.
Периодические измерения содержания гормонов, связываемых с данным
состоянием, являются Наилучшей альтернативой для выявления заболевания
у пораженных родственников. Проявления МЭН-1 синдрома редко встречаются
раньше 15 лет, поэтому лиц из группы риска не следует подвергать
эндокринологическому обследованию раньше этого возраста. Почти у
всех лиц из группы риска заболевание развивается к 40 годам; обследование
не является необходимым для лиц старше 50 лет, у которых ранее не
выявлялись признаки заболевания.
9.
Что такое синдром Сиппла?
Синдром Сиппла - это второе название МЭН-2а. В 1961 г Sipple описал
нескольких родственников с медуллярной карциномой щитовидной железы,
феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Этот синдром является врожденным
аутосомно-доминантным дефектом и проявляется высокой степенью вариабельности
и пенетрантности. Встречается реже, чем синдром МЭН-1.
10.
Похожа ли форма медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ),
связанная с МЭН-2а, на спорадическую форму МКЩЖ?
МКЩЖ при МЭН-2а, с другой стороны, является мультицентричной (90%
в момент постановки диагноза) и встречается в более молодом возрасте
(даже в 2 года), но имеет лучший прогноз, чем спорадическая форма.
МКЩЖ встречается почти в 95% всех случаев МЭН-2а и является обычно
первой появляющейся опухолью. Кальцитонин или другие пептиды, выделяющиеся
опухолью, могут вызывать секреторную диарею, наблюдающуюся у 4-7%
больных в момент установления диагноза, но она развивается у 25-30%
в процессе заболевания. Характерным для МЭН-2а является прогрессивный
рост парафолликулярных клеток через состояние С-клеточной гиперплазии
до ноду-лярной гиперплазии и злокачественной дегенерации в течение
различного периода времени. Крайне важно, чтобы диагноз был поставлен
пациенту из группы риска на стадии С-клеточной гиперплазии, полная
тиреоидэктомия может предотвратить злокачественную дегенерацию и
метастазы. Определение С-клеточной гиперплазии облегчается при проведении
теста стимуляции пентагастрином. МКЩЖ также выделяет пептиды и гормоны,
обычно не вырабатывающиеся парафолликулярными клетками, включая
соматостатин, ТРГ, вазоактивный интестинальный пептид, про-опиомеланокортин,
карциноэмбриональный антиген и нейротензин.
Нет. МКЩЖ развивается при злокачественном перерождении парафолликулярных
клеток (или С-клеток), которые в норме выделяют кальцитонин и распространены
по всей железе. МКЩЖ составляет менее 5% всех злокачественных опухолей
щитовидной железы. Спорадическая форма МКЩЖ, как описано в главе
33, встречается более часто (75%) и бывает в виде единичной опухоли
(меньше 20%), метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень,
кости и легкие в ранние сроки болезни. Метастазы могут встречаться
при размере первичной Опухоли менее 1 см в диаметре. Спорадическая
МКЩЖ встречается чаще в популяции пожилых людей (пиковый возраст
40-60 лет), обычно локализуется в верхних 2/3 железы.
11.
Если МКЩЖ является наиболее частой опухолью, сопровождающей МЭН-2а,
какая опухоль является второй по частоте?
Феохромоцитома встречается в 50-70% случаев МЭН-2а и является двусторонней
у 84% больных. В отличие от спорадической формы, феохромоцитома,
сопровождающая МЭН-2а, секретирует большее количество адреналина.
Поэтому гипертен-зия наблюдается реже, экскреция катехоламинов с
мочой может быть выше нормы в более поздние сроки заболевания. Показано
хирургическое лечение, но необходимость в резекции надпочечников
противоположной стороны является спорной, в 50% случаев в них развивается
феохромоцитома в ближайшие 10 лет после операции. Диагностика и
ведение больных с феохромоцитомами обсуждаются в главе 24.
12. Подобен ли гиперпаратиреоз, сопровождающий МЭН-2а, обнаруживаемому
при МЭН-1?
Да. Но он встречается значительно реже, только в 40% случаев. В
сыворотке больных не описан мутагеный фактор (как при МЭН-1).
13.
Что является генетической основой синдрома МЭН-2а?
Генетическая основа синдрома МЭН-2а изучена значительно меньше,
чем МЭН-1. Начальный анализ связей указал на частичную делецию 20-й
хромосомы, что обнаруживается не у всех родственников. За этими
исследованиями были проведены разработки, которые указали на связь
с локусом 10-й хромосомы, однако делеции в этой точке обнаружено
не было. Совсем недавно у нескольких родственников были Описаны
точечные мутаций в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной
тирозинкиназы при МЭН-2а, что может объяснить неопластическую активность.
Эти находки ждут подтверждения.
14.
Как должны быть обследованы родственники после' выявления пробанда
с МЭН-2а?
Поскольку МКЩЖ обычно бывает первым проявлением МЭН-2а, и так как
С-кле-точная гиперплазия описана у новорожденных и редко встречайся
после 35 лет, все члены семьи и родственники должны быть обследованы
с помощью теста со стимуляцией пентагастрином ежегодно до возраста
35-50 лет. Так как МЭП-2а ассоциированная феохромоцитома может вырабатывать
большие количества адреналина, что не вызывает гипертензии, надо
собирать 1 раз в год мочу для определения количества катехоламинов.
Необходимо оценивать сывороточное содержание кальция каждые 2 года.
Как только наличие синдрома будет устанорлено, на протяжении всей
жизни нужно проводить исследование функции надпочечников и паращито-видных
желез.
Как отмечено в вопросе 8, начальное обследование состоит в дифференцировании
носителей генов непораженных членов семьи и последующего описания
поражения органов у пробандов. Когда генетическая основа МЭН-2а
будет определена и станет возможным анализ генома, первоначальное
обследование будет относительно простым. В настоящее время для установления
носительства гена должны быть оценены гормональные маркеры самых
ранних составляющих синдромов.
15.
Что входит в синдром МЭН-26?
МКЩЖ связана с этим синдромом более тесно, чем другие формы; у новорожденных
описаны метастатические поражения. Из-за тенденции к развитию ранних
метастазов многие считают, что нужно избегать провоцирующих тестов
у детей с этим син' дромом, и что они должны подвергнуться тотальной
тиреоидэктомии, как только могут перенести операцию. Феохромоцитомы
встречаются почти у половины всех больных, и клиййческое течение
их подобно таковым при МЭН-2а синдроме Общая смертность при МЭН-26
значительно выше, средний возраст умерших больных с МЭН-2а около
60 лет, тогда как у больных с МЭН-26 - 30 лет
Синдром МЭН-26 ассоциируется с МКЩЖ, фсохромоцитомой и множественными
мукозпыми нейромами у пробандов или родственников. Гиперпаратиреоз
не связывают с МЭН-26 Этот синдром встречается реже, чем МЭН-2а
и чаще спорадически, чем семейная форма. Если синдром наследуется,
то передайся как аут осомно-доми-нантный признак. Обнаружение множественных
мукозных гпейром на дистальной части языка, губах и по ходу желудочно-кишечного
тракта должно всегда настораживать относительно большой вероятности
МЭН-26. Другие проявления включают марфапоподобный habitus при отсутствии
эктопии хрусталика и ацевризмы аорты, гипертрофии нервов роговицы
и патологии эпифизов бедра.
О генетической основе МЭН-26 известно гораздо меньше, но показано,
что страдает тот же локус 10 хромосомы, о котором сообщалось при
МЭН-2а Исследования со стимуляцией пентагастрином при МКЩЖ должны
проводиться с рождения в течение всей жизни, если тиреопдэктомия
откладывается Обследование на феохромо-цитому должно начинаться
в 5 лет и продолжаться в течение всей жизни
16.
Какова причина МЭН 26?
Более, чем у 95% родственников выявлена мутация RET протоонкогена
в кодоне 918 (экзон 16) Этот онкоген кодирует замену метионина на
треонин, в результате чего происходит активация внутренней шрозинкиназной
части такого же рецептора, как и при МЭН 2а
17.
Изменились ли проявления и прогноз при синдромах МЭН со времени
их первого описания?
Да Когда МЭН-синдромы были впервые описаны, большинство больных
обраща
лось с поражением всех вышеупомянутых органов, диагностические озможности
были ограничены В настоящее время ранний диа! ноз у пробанда и полное
обследование родственников может позволить выявить гиперплазию и
провести срочное хирургическое профилактическое вмешательство или
консервативное лечение, что снизит заболеваемость и смертностъ