---

Глава 19 Ревматоидный артрит
James O'Dell, MD 

Глава 20 Системная красная волчанка
BnanL Kotzm.MD 

Глава 21 Лекарственная волчанка
BnanL Kotzm.MD 

Глава 22 Системная склеродермия
David H Collier, MD 

Глава 23 Синдром эозинофильной миалгии, диффузный фасциит с эозинофилией и ревматическое заболевание, связанное с имплантацией силиконовых протезов груди
Gregory J Dennis, M D

Глава 24 Воспалительные заболевания мышечной ткани
Robert T Spencer, MD 

Глава 25 Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани
VanceJ Bray, M D 

Глава 26 Синдром Шегрена
VanceJ Bray, M D 

Глава 27 Синдром антифосфолипидных антител
Woodruff Emlen, M D 

Глава 28 Болезнь Стилла у взрослых
VanceJ Bray, MD 

Глава 29 Ревматическая полимиалгия
James D Singleton, M D

IV. Системные заболевания соединительной ткани

Мне страшно: волк терзает меня изнутри.

Из письма Флэннери О'Коннор, страдающей системной красной

волчанкой, к сестре Мариэлле Гейбл, 5 июля 1964 г.

P. S. Молитвы вознесены. Я устала болеть. Из письма Флэннери О'Коннор к Луизе Эббот, 28 мая 1964 г.

ГЛАВА 19. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

James О'Dell, M.D.

1. Дайте определение ревматоидного артрита.

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным поражением суставов. При РА первично поражается синовиальная оболочка сустава, в которой протекают процессы воспаления. Синовиальные клетки активно пролиферируют, образуя агрессивную грануляционную ткань — паннус, которая в процессе роста разрушает костную, хрящевую ткани и связки, что приводит к деструкциям и деформациям сустава. Обычно при РА, кроме поражения суставов, наблюдаются и другие проявления заболевания; в сыворотке крови обнаруживается ревматоидный фактор, однако артрит все же является главным симптомом болезни.

2. Перечислите диагностические критерии РА.

К критериям ревматоидного артрита, пересмотренным в 1987 г., относятся:

1. Утренняя скованность в суставах и вокруг них длительностью не менее 1 ч до максимального улучшения состояния.

2. Отечность (артрит) по меньшей мере в трех суставных зонах.

3. Отечность (артрит) по меньшей мере в одной из суставных зон (проксимальные межфаланговые (ПМФ), пястно-фаланговые (ПФ) или лучезапястные суставы).

4. Симметричность артрита.

5. Подкожные узелки.

6. Ревматоидный фактор в сыворотке крови.

7. Изменения на рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов (эрозии или значительный суставной остеопороз в пораженных суставах).

Критерии с первого по четвертый должны присутствовать не менее 6 нед.

Диагноз РА ставится при наличии не менее чем четырех критериев. Чувствительность этих критериев составляет 92 %, а специфичность — 89 %. Эти данные получены в результате сравнения их достоверности в группе больных РА и контрольной группе людей, страдающих другими ревматическими заболеваниями.

Необходимо подчеркнуть, что первые пять критериев выявляются при врачебном осмотре. Таким образом, диагностика РА основана преимущественно на клинических данных. Подавляющее число пациентов с РА страдают симметричным полиартритом мелких суставов кистей (ПМФ, ПФ), лучезапястных, а также плюснефаланговых суставов. Более чем у 85 % больных в сыворотке крови находят ревматоидный фактор (титр > 1 : 160), и у большинства пациентов в течение первых двух лет от начала заболевания развиваются костные эрозии около мелких суставов.

3. Какие заболевания следует исключить, прежде чем поставить больному диагноз ревматоидного артрита? Часто встречающиеся заболевания

Серонегативныеспондилоартропатии

Заболевания соединительной ткани (ЗСТ, СКВ, склеродермия, полимиозит, васкулит, смешанное ЗСТ, ревматическая полимиалгия)

Полиартрит при подагре

Пирофосфатная артропатия

Остеоартрит

Вирусная инфекция (парвовирусная, краснуха, гепатит В и др.)

Фибромиалгия Менее часто встречающиеся заболевания

Гипотиреоз

Подострый бактериальный эндокардит

Гемохроматоз

Гипертрофическая легочная остеоартропатия

Гиперлипидемия (типы II, IV)

Гемоглобинопатии

Возвратный полихондрит

Ревматическая лихорадка

Саркоидоз

Болезнь Лайма

Амилоидная артропатия Редко встречающиеся заболевания

Семейная средиземноморская лихорадка

Мультицентрическийретикулогистиоцитоз

Болезнь Уиппла

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

Клиницисту необходимо помнить, что пациент может страдать другим заболеванием (не РА), особенно если у него имеются несимметричное поражение суставов или артрит крупных суставов; или вовлечены суставы позвоночника; или есть заболевание почек; или не обнаружены ревматоидный фактор, лейкопения, гипокомпле-ментемия в анализах крови; или на рентгенограммах отсутствуют эрозии костной ткани спустя много месяцев от начала заболевания.

4. Расскажите об эпидемиологии РА.

• Расы. Распространенность заболевания среди представителей различных рас одинакова.

• Пол. Женщины болеют чаще мужчин в 3 раза.

• Возраст. Средний возраст начала заболевания — 35-45 лет.

• Болеет около 1 % населения США. Распространенность заболевания повышается с увеличением возрастного показателя.

5. Какова роль наследственности в развитии РА?

У больных РА нередко наблюдается наличие HLA-DR4 и в меньшей степени HLA-DR1. Свыше 90 % больных имеют один из этих HLA-антигенов, особенно часто они обнаруживаются у тех пациентов, у которых заболевание протекает в тяжелой форме (с внесуставными проявлениями, необходимостью протезирования суставов и пр.). Наиболее тяжелое течение болезни отмечается у людей, гомозиготных или гетерозиготных по названным аллельным генам.

Однако HLA-DR4 выявляется у 20-30 % людей в общей популяции, поэтому нельзя объяснить патогенез РА только генетическими факторами. Для развития заболевания требуется воздействие еще каких-то (пусковых) факторов. Каких именно, пока неясно. В настоящее время данная проблема активно изучается.

6. Опишите начало РА.

Начало РА обычно или подострое (20 %), или постепенное (70 %), с артритическим болевым синдромом, отечностью и скованностью суставов; количество пораженных суставов увеличивается на протяжении нескольких недель и даже месяцев. Примерно у 10 % больных дебют РА острый, а у некоторых наблюдается лишь периодические эпизоды возобновления симптоматики, которые затем перерастают в хроническое заболевание.

7. Какие суставы обычно поражаются при РА?

Суставы, наиболее часто поражаемые при РА (%)
 

Для ранней стадии болезни особенно характерно поражение пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, лучезапястных и плюснефаланговых суставов. Крупные суставы вовлекаются в процесс позднее. В начале заболевания возможно развитие олигоартрита (воспаление 2-4 суставов), который в течение нескольких недель или месяцев постепенно переходит в полиартрит с симметричным повреждением суставов.

Поражение тораколюмбального отдела позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений или дистальных межфаланговых суставов для РА нехарактерно; в этом случае необходимо уточнить диагноз. Так, при поражении крестцово-подвздошных сочленений следует подозревать серонегативную спондилоартропатию. Вовлечение в процесс дистальных межфаланговых суставов типично для артрита при псориазе, а поражение поясничного отдела позвоночника и дистальных межфаланговых суставов наблюдается, как правило, при остеоартрите.

8. Что подразумевают под "симметричным поражением суставов"?

Симметричность означает поражение одноименных суставов с обеих сторон. Кроме того, при РА в процесс вовлекается весь сустав целиком, в отличие от остеоартрита, когда страдают только те участки, которые более всего подвергаются механическим нагрузкам.

9. Что такое паннус?

Первичный очаг воспалительного процесса при РА локализован в синовиальной оболочке сустава. Воспалительный инфильтрат состоит из мононуклеарных клеток, в основном Т-лимфоцитов, а также активированных макрофагов и плазматических клеток, некоторые из них вырабатывают ревматоидный фактор. Синовиальные клетки усиленно пролиферируют, синовиальная оболочка набухает, утолщается, образует выросты в подлежащие ткани. Такая синовиальная оболочка называется паннусом; она обладает способностью прорастать в костную и хрящевую ткани, приводя к разрушению структур сустава.

Важно отметить, что в синовиальной оболочке полиморфно-ядерные лейкоциты (ПМЯЛ) практически не встречаются, в то время как в синовиальной жидкости они преобладают. Протеолитические ферменты нейтрофилов также способствуют разрушению суставного хряща.

10. Перечислите наиболее частые деформации кистей рук при РА. Веретенообразная припухлость — синовит проксимальных межфаланговых суставов, приобретающих при этом форму веретена.

Деформация типа "бутоньерки"("петлицы") — стойкое сгибание проксималь-ного межфалангового сустава и разгибание дистального межфалангового сустава, вызванные слабостью центральных волокон сухожилия разгибателя и смещение боковых волокон этого разгибателя в ладонную сторону; в результате палец как будто продевается в петлицу.

Деформация типа "лебединой шеи" — развившиеся за счет стойкого сокращения мышц-сгибателей пястно-фаланговых суставов их контрактуры, а также переразгибание в проксимальных межфаланговых и сгибание в дистальных межфаланговых суставах.

Ульнарная девиация пальцев с неполными вывихами в пястно-фаланговых суставах.

А. Деформации пальцев по типу "лебединой шеи" (II-IV пальцы) и по типу "бутоньерки" (V палец). В. Ульнарная девиация пальцев (обратите внимание на ревматоидные узелки). (Из: Revised Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases. Atlanta, American College of Rheumatology, 1991; с разрешения.)

11. Перечислите наиболее частые деформации стоп при РА.

Воспалительный процесс в плюснефаланговых суставах приводит к подвывихам головок плюсневых костей и, в конце концов, к самой распространенной деформации пальцев ног у пациентов, страдающих РА,— "пальцам в виде когтей", или "молотко-образным" пальцам. У таких больных возникают проблемы, связанные с ношением обуви, поскольку они очень часто натирают кончики пальцев, что может вызвать образование мозолей или язв. Кроме того, фиброзно-жировые "подушки", которые в норме находятся под головками плюсневых костей, смещаются, обнажая последние. При этом процесс ходьбы сопровождается очень сильной болезненностью, на подошвенной поверхности дистальных фаланг развиваются омозолелости (больные сравнивают свои ощущения с ходьбой по острым камням). Вовлечение в процесс суставов плюсны обусловливает уплощение свода и валыусную деформацию стопы.

12. Опишите рентгенологические признаки РА.

Чтобы их запомнить, используют аббревиатуру ABCDE'S:

А — нарушение соответствия (alignment) суставных поверхностей; без анкилозов; В — костная ткань (bones): периартикулярный (юкстаартикулярный) остеопо-

роз; без периостита или остеофитов;

С — хрящевая ткань (cartilage): одностороннее (симметричное) уменьшение суставной щели в суставах, подвергающихся механической нагрузке; без каль-цификации хряща и мягких тканей; D — деформации (deformities) (по типу "лебединой шеи", "бутоньерки", ульнар-

ная девиация), поражение симметричное; Е — краевые эрозии; S — отечность мягких тканей (soft-tissue swelling); узелки без кальциноза.

Рентгенологические изменения при РА развиваются в течение нескольких месяцев. На ранних стадиях обнаруживается периартикулярный остеопороз, усиливающийся со временем. Эрозии костной ткани наблюдаются в основном по краям мелких суставов. Позднее возникают сужение суставной щели и деформации.

А. Образование костных эрозий пястно-фалангового сустава (стрелки) В. Эрозии пястно-фалан-говых суставов, сужение суставных щелей, ульнарная девиация пальцев. (Из- Revised Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases. Atlanta, American College of Rheumatology, 1991; с разрешения.)

13. Перечислите типичные изменения состава синовиальной жидкости при РА.

Синовиальная жидкость имеет воспалительный характер, число лейкоцитов колеблется от 5000 до 50 000/мм³. Типичен нейтрофилез выше 50 %. Концентрация белка увеличивается, а содержание глюкозы снижается и составляет 40-60 % от концент-

рации глюкозы в крови. Синовиальная жидкость не содержит кристаллов и бактерий. К сожал| нию, специфических симптомов, указывающих на наличие РА, нет.

14. Сравните рентгенографические признаки РА и остеоартрита (ОА).
 

15. Каким образом при РА поражаются суставы шейного отдела позвоночника?

Поражения шейного отдела позвоночника отмечаются у 30-50 % больных РА. В процесс вовлекаются суставы любого уровня, но чаще всего — уровня CI-H. Поскольку артриты межпозвоночных суставов приводят к нестабильности этого отдела позво-' ночника с вероятностью смещения позвонков, очень важно перед хирургическим вмешательством, требующим интубации больного, провести рентгенографическое исследование. Возможные проявления поражения шейного отдела позвоночника следующие: Поражение на уровне С,_ц (атланто-осевого сустава) (20-40 % больных):

• Передний подвывих в атланто-осевом суставе, при этом промежуток между зубовидным отростком второго позвонка и передней дугой атланта увеличивается до 3 мм и более. Пролиферация синовиальных клеток вокруг зубовидного отростка приводит к слабости и разрывам поперечной связки атланта и крыловидных связок, которые удерживают суставные поверхности зубовидного отростка и передней дуги атланта в правильном положении.

• Вертикальный подвывих в атланто-осевом суставе возникает из-за разрушения боковых сочленений между d и Си. В этом случае дуга атланта отклоняется книзу, а зубовидный отросток смещается кверху. Смещенный зубовидный отросток может сдавить ствол мозга; и хотя данное осложнение наблюдается менее чем в 5 % случаев, оно имеет очень плохой неврологический прогноз.

При МРТ шейного отдела позвоночника видно образование паннуса в атланто-осевом суставе (длинная стрелка) и сдавление спинного мозга зубовидным отростком (короткая стрелка)

• Латеральный (ротационный) подвывих в атланто-осевом суставе развивается вследствие разрушения одного из боковых сочленений между Q и С_и, приводящего к ротации С_г относительно Си и к наклону головы. и

• Задний подвывих в атланто-осевом суставе. <* Подвывихи нижележащих шейных позвонков (10-20% больных): ,

• Подвывихи нижележащих шейных позвонков, иногда множественные, вызывающие поражение по типу "лестницы". В процесс вовлекаются межпозвоночные суставы, чаще всего на уровне Сц__ш и C_ni-iv

• Эрозии замыкающих пластинок позвонков и сужение межпозвоночных пространств. Ревматоидный дисцит возникает вследствие врастания паннуса в диск через сочленение Лушка.

16. Что можно обнаружить при клиническом анализе крови у больного РА?

У большинства пациентов в активной фазе заболевания развивается анемия, сопутствующая хроническому воспалительному процессу. Степень тяжести анемии зависит от активности процесса и при успешном лечении РА уменьшается. Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышено и также соответствует тяжести основного заболевания. Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно в пределах нормы, но при синдроме Фелти наблюдается лейкопения.

17. Какие лабораторные исследования отражают степень активности патологического процесса?

О степени активности заболевания судят по выраженности анемии и тромбоцитоза. Однако лучшие ее показатели — величина СОЭ и уровень С-реактивного белка. Для

текущего наблюдения за пациентами с РА выбирают один из этих показателей, помня, однако, при этом, что оба они весьма неспецифичны.

18. Что такое ревматоидный фактор? Как часто он обнаруживается у пациентов с РА?

РФ — это набор антител к Fc-фрагменту молекулы IgG. РФ может принадлежать к любому изотипу (IgM, IgG, IgA, IgE), но все они воспринимают IgG в качестве антигена. Как показали лабораторные исследования, большинство РФ относятся к изотипу IgM. Предполагается, что РФ вырабатываются в организме человека с целью удаления иммунных комплексов, циркулирующих в крови. Таким образом, при многих заболеваниях, в основе которых лежит хроническое воспаление, в сыворотке крови обнаруживается РФ. Приблизительно 70 % больных РА имеют РФ в самом начале заболевания и еще 10-15% (всего 85%) становятся РФ-позитивными в первые 2 года от начала заболевания.

19. Как влияет наличие РФ на течение заболевания?

Наличие РФ предрасполагает к более тяжелому течению заболевания с внесустав-ными проявлениями (подкожные узелки) и повышенной летальностью.

20. Обнаруживаются ли у больных РА антинуклеарные антитела (AHA)?

Приблизительно у 25 % пациентов с РА в сыворотке крови определяются AHA, но эти антитела не типируются антигенами, использующимися в стандартном исследовании соотношения типов антинуклеарных антител (SS-A, SS-B, Sm, рибонуклео-протеин, ДНК). Пациенты, у которых обнаруживаются AHA, предрасположены к более тяжелому течению заболевания и имеют худший прогноз, чем АН А-негатив-ные больные. ,

21. Изменяются ли при РА концентрации фракций комплемента в сыворотке крови?

Уровни СЗ, С4, и СН50 обычно в пределах нормы или немного повышены. Гипоком-плементемия встречается редко и наблюдается только у пациентов с тяжелой формой васкулита, развивающегося при РА.

22. Перечислите некоторые внесуставные проявления РА.
 

23. Как часто у пациентов с РА развиваются лихорадка и лимфоаденопатия?

Такие проявления заболевания наблюдаются редко и только у больных с тяжелой степенью активности процесса. Наличие данных симптомов позволяет предположить инфекционное заболевание или опухоль лимфоидной ткани.

24. Что такое ревматоидные узелки? Где они располагаются?

Ревматоидные узелки — это подкожные узелки, гистологически представленные областью фибриноидного некроза, окруженной зоной вытянутых гистиоцитов ("палисад") и слоем клеток соединительной ткани по периферии узелка. Они встречаются у 20-35 % больных РА, обычно РФ-позитивных и с тяжелым течением заболевания. Типичная локализация — локтевой сустав и разгибательная поверхность предплечья; также они встречаются около других суставов и в местах давления. Узелки часто появляются в период обострения заболевания и исчезают по мере улучшения состояния. Терапия метотрексатом вызывает усиленное образование узелков у некоторой части больных, даже при хорошем ответе на проводимое лечение.

25. О каких заболеваниях следует думать при наличии у больного подкожных узелков и артрита?

Ревматоидный артрит Ксантоматоз

Тофусная подагра СКВ (редко)

Амилоидоз Ревматическая лихорадка (редко)

Саркоидоз

26. Какие заболевания кожи способны вызвать поражения, сходные с ревматоид-

ными узелками?

Кольцевидная гранулема. Ее проявления называют "доброкачественными" ревма-тоидными узелками. У людей с кольцевидной гранулемой не бывает артрита и в сыворотке крови не обнаруживается РФ.

27. У каких пациентов чаще развиваются внесуставные проявления?

У пациентов, имеющих HLA-DR4 или РФ. Для врача-клинициста очень важно исключить другие причины внесуставных проявлений (инфекции, злокачественные опухоли, побочные действия лекарств), прежде чем относить их к проявлениям РА, особенно если у пациента не обнаруживается РФ в сыворотке крови.

28. Какие поражения глаз наблюдаются при РА?

У больных РА встречаются эписклериты и склериты как внесуставные проявления заболевания. Длительно текущий воспалительный процесс в склере приводит к ис-тончению и очаговому разрушению ткани склеры (scleromalacia perforans). Симптом сухости слизистых оболочек, или "сухих глаз", часто служит признаком сопутствующего синдрома Шегрена.

29. Каковы поражения легких при РА?

Плеврит. Экссудативный плеврит может стать одним из ранних проявлений РА. В выпоте находят лейкоциты; содержание белка в нем увеличено. Активность лак-татдегидрогеназы выше, а концентрация глюкозы ниже, чем в сыворотке крови. Экссудат имеет кислую реакцию. Необходимо помнить о возможности развития плеврита вследствие присоединения инфекции.

Ревматоидные узелки. Количество их в легких варьирует от одного до нескольких десятков; они могут разрушаться с образованием небольших полостей или подвергаться обратному развитию. Синдром Каплана с множественным узелковым поражением легких встречается у шахтеров.

Интерстициальный фиброз. Фиброзирующий альвеолит у больных РА наблюдается часто, но клиническая симптоматика и прогрессирование процесса представлены менее чем в 10 % случаев. У больных нарастает одышка, выслушиваются хрипы Велькро, а на рентгенограммах выявляется фиброз легочной ткани, преимущественно в нижних долях.

Облитерирующий бронхиолит. Пациенты жалуются на одышку; на рентгенограммах определяется повышенная воздушность легочной ткани; исследование функции внешнего дыхания показывает обструкцию на уровне мелких бронхов. Состояние больных быстро ухудшается. Развитие данного заболевания связывают с терапией пеницилламином.

30. Почему в плевральном экссудате выявляется низкая концентрация глюкозы?

За счет нарушения активного транспорта глюкозы через плевру в экссудат.

31. Каковы клинические проявления поражения сердца при РА?
 

Перикардит — наиболее частое поражение сердца при РА. Экссудативный перикардит, протекающий бессимптомно, обнаруживается с помощью эхокардиографии у 50 % больных РА. Количество выпота в перикарде редко достигает того уровня, чтобы вызвать тампонаду, но с течением времени может сформироваться слипчивый перикардит. Образование ревматоидных узелков в тканях сердца приводит к развитию нарушений проводимости и недостаточности клапанов сердца.

32. Какие типы васкулитов встречаются при РА?

Как правило, васкулиты встречаются у больных с выраженными признаками поражения суставов, высоким титром РФ, узелками и значительной длительностью течения заболевания. Типы васкулитов:

• лейкоцитокластический васкулит. Обычно проявляется как геморрагическая сыпь, выступающая над поверхностью кожи ("пальпируемая пурпура"). В основе данного типа изменений лежит воспаление посткапиллярных сосудов — венул;

• васкулит мелких артерий. Проявляется мелкими инфарктами мягких тканей кончиков пальцев; часто сочетается с умеренной периферической сенсорной нейропатией, вызванной васкулитом vasa nervorum;

• васкулит средних артерий. Клинические проявления похожи на таковые при узелковом периартериите и представлены артериитом висцеральных артерий, множественным мононевритом и сетчатым ливедо;

• гангренозная пиодермия.

33. На основании каких трех клинических признаков ставится диагноз синдрома Фелти?

Триада Фелти включает ревматоидный артрит, спленомегалию и лейкопению. Синдром Фелти развивается у РФ-позитивных больных с ревматоидными узелками и другими внесуставными проявлениями. Почти все пациенты имеют HLA-DR4. Снижается количество лейкоцитов, особенно нейтрофилов (< 2000/мм³). Основные осложнения синдрома Фелти — присоединение инфекции и хронические, плохо поддающиеся терапии язвы голеней. Тяжелые инфекционные осложнения возникают при нейтропении < 100/мм³. Также не исключено появление тромбоцитопении.

Большинство пациентов с синдромом Фелти не нуждаются в расширении уже проводимой терапии суставного синдрома. Однако если больной предрасположен к тяжелым рецидивирующим инфекционным заболеваниям или у него развиваются хронические язвы голеней, не поддающиеся терапии, то в таких случаях показана спленэктомия. К сожалению, и после спленэктомии могут сохраняться нейтропения и склонность к рецидивирующим инфекциям.

34. Какие другие клинические проявления часто встречаются у больных РА? Синдром Шегрена. Вторичный синдром Шегрена с сухостью слизистых оболочек глаз и рта возникает более чем у 20-30 % больных РА. У них, как правило, не обнаруживаются антитела к SS-A и SS-B, как при первичном синдроме Шегрена.

Амилоидоз. Вторичный амилоидоз (АА-тип амилоида) диагностируется более чем у 5 % больных РА. Он развивается при длительно текущем, плохо поддающемся терапии или нелеченом РА. Основное проявление амилоидоза — нефротический синдром.

Остеопороз. Наблюдается у подавляющего большинства больных РА; степень остеопороза зависит от тяжести течения заболевания, степени обездвиженности по-

раженных суставов и принимаемых лекарственных препаратов. При длительном течении заболевания нередко происходят спонтанные переломы позвоночника, крестца и других костных структур.

Компрессионная нейропатия. Чаще всего представлена сдавлением срединного нерва (синдром запястного канала), заднего болыпеберцового нерва (синдром предплюсневого канала), локтевого нерва (кубитальный синдром) и заднего межкостного нерва (веточки лучевого нерва).

Поражение гортани. Артрит перстнечерпаловидных суставов проявляется болевым синдромом, дисфагией, охриплостью голоса, реже — стридорозным дыханием.

Поражение слуховых косточек. Шум в ушах, снижение слуха.

Поражение почек и желудочно-кишечного тракта. Диагностируется редко. Обычно патология со стороны почек и ЖКТ (почечная недостаточность или кровоточащие язвы желудка) обусловлена приемом НПВС. Терапия другими лекарственными средствами (например препаратами золота или пеницилламином) может привести к мембранозной нефропатии с выраженной протеинурией.

35. Существует ли у больных РА повышенный риск инфицирования суставов?

К сожалению, да. Патологически измененные суставы склонны к инфицированию, а у больного РА их множество. Если пациент жалуется, что у него один или два сустава более отечные, красные и горячие на ощупь, врачу следует подумать о вторичном их инфицировании. Кроме того, часто происходит инфицирование сустава после его протезирования. Самый частый возбудитель — Staphylococcus aureus.

36. Какие особенности течения РА свидетельствуют о его возможном тяжелом течении и неблагоприятном прогнозе?

1. Генерализованный полиартрит с поражением крупных и мелких суставов (всего более 10-20 суставов).

2. Внесуставные проявления заболевания, особенно узелки и васкулиты.

3. Постоянно ускоренная СОЭ или повышенная концентрация С-реактивного белка в сочетании с активным синовитом.

4. Наличие РФ.

5. Выявление костных эрозий на рентгенограммах в течение первых двух лет болезни.

6. Наличие HLA-DR4.

7. Уровень образования — менее 11 классов (США).

8. Оценка здоровья выше одного балла по опроснику оценки здоровья (HAQ).

37. Какова тактика ведения больного на начальном этапе?

Подход к лечению больных РА резко изменился за последнее десятилетие. Стало ясно, что прежние методы ведения подобных пациентов были не совсем верными, поскольку отдаленные результаты оказались плохими. У больных РА необходима активная терапия уже в самом начале (т. е. в первые месяцы начала заболевания). Промедление в лечении ухудшает прогноз.

Большинство пациентов, страдающих РА, или даже не все они сразу должны получать симптоматическую терапию НПВС. Многим требуется назначение низких доз преднизолона (< 5-7,5 мг/сут). Физиотерапию, трудотерапию, отдых, обучение пациента и препараты кальция для профилактики остеопороза также необходимо включать в начальный курс лечения РА (глава 90).

38. Что делать, если лечение НПВС не дает эффекта?

Больные с умеренной степенью активности процесса, не отвечающие на симптоматическую терапию НПВС, так же как и пациенты с неблагоприятными прогностическими факторами, являются кандидатами на терапию базисными антиревматическими средствами (БАРС) Гидроксихлорохин, миноциклин и сульфасалазин используются в лечении больных со средней тяжестью заболевания, так как обладают наименее токсичными свойствами, хотя и уступают по эффективности другим препаратам Метотрексат, препараты золота для внутримышечного введения и пеницилламин (реже) применяются при более агрессивных формах заболевания Азатиоприн, цик-лоспорин и комбинации БАРС (гидроксихлорохин-азульфидин-метотрексат, цик-лоспорин-метотрексат и др ) назначают при наиболее тяжелых формах РА или в случаях, когда другие методы лечения неэффективны На сегодняшний день к комбинациям БАРС все чаще прибегают на ранних стадиях заболевания

39. Какие клинические и лабораторные данные помогают оценить эффективность проводимой терапии?

1 Общее количество отечных и болезненных суставов

2 Ощущения пациента во время болевого приступа (оцениваются по тестам-картинкам, основанным на сравнении)

3 Результаты опроса больного по тестам оценки здоровья — HAQ, AIMS (глава 17)

4 СОЭ или концентрация С-реактивного белка

5 Общее самочувствие пациента

6 Оценка состояния больного в целом по данным врачебного осмотр'а

При эффективном лечении число болезненных и отечных суставов уменьшается по крайней мере на 20 % (и даже — на 50 %), и как минимум в трех из пяти оставшихся пунктов должны появиться данные, свидетельствующие об улучшении состояния больного

40. Каков долговременный прогноз у больных РА?

РА — заболевание, которое укорачивает продолжительность жизни и приводит к серьезной инвалидизации больных Почти 50 % пациентов в течение первых 10 лет от начала заболевания становятся инвалидами III или IV группы Приблизительно 33 % больных РА, работающих к моменту начала заболевания, вынуждены оставить работу уже в последующие 5 лет Кроме того, по сравнению с людьми того же пола и возраста, не страдающими РА, смертность больных РА выше в 2-2,5 раза В целом РА сокращает продолжительность жизни пациентов на 5-10 лет Больные с неблагоприятным прогнозом выявляются с помощью прогностических факторов (вопрос 36) Активная терапия БАРС в первые 10-20 лет заболевания уменьшает инвалидизацию на 30 %

41. Каковы причины повышенной смертности у больных РА?

• Сердечно-сосудистые заболевания — 42 % Однако их частота не выше, чем в общей популяции

• Инфекции (особенно пневмонии) — 9 % Развиваются в 5 раз чаще, чем в общей популяции

• Рак и лимфопролиферативные заболевания — 14 % Встречаются в 5-8 раз чаще, чем в общей популяции

• Прочие, в том числе поражение почек вследствие амилоидоза, кровотечения из ЖКТ, вызванные терапией НПВС (4 %), непосредственно осложнения РА (5 %)

42. Что такое "серонегативный" РА?

Этот термин обозначает, что у данного пациента, которому поставлен диагноз РА, отсутствует РФ В целом РФ-негативные больные имеют лучший прогноз и большую продолжительность жизни, у них реже развиваются внесуставные проявления Кроме того, со временем у некоторых больных диагноз пересматривается в пользу какого-либо иного заболевания Поэтому при ведении пациента с серонегативным РА необходимо иметь в виду возможное наличие у него псориазного артрита, волча-ночного артрита, болезни отложения кристаллов, подагры, гемохроматоза или артрита другой, нежели РА, этиологии

43. Что такое К8₃РЕ-синдром?

Это синдром, для которого типично острое начало с симметричным поражением мелких суставов кистей, запястий и сухожильных влагалищ сгибателей, с выраженным отеком тыла кисти (по типу "боксерской перчатки") Могут поражаться и другие суставы Синдром выявляется преимущественно у пожилых (в среднем 70 лет) белых мужчин (М Ж как 4 1) Все больные серонегативны Терапия салицилатами не дает эффекта, но при лечении малыми дозами преднизолона и гидроксихлорохина наблюдается хорошая динамика Костных эрозий не бывает Заболевание длится менее 36 мес и, в отличие от РА, не рецидивирует после прекращения приема препаратов

Избранная литература

Bacon P A Extra-articular rheumatoid arthritis In McCarty D J , Koopman W J (eds) Arthritis and Allied Conditions, 12th ed Philadelphia, Lea & Febiger 1993, 811-840

Felson D Т, Anderson J J Boers M et al American College of Rheumatology preliminary definition of improvement m rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 38 727-735,1995

Fries J F , Williams С A , Morfeld D et al Reduction in long term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies Arthritis Rheum , 39 616-622,1996

Harris E D Clinical features of rheumatoid arthritis In Kelley W К , Harris E D , Ruddy S , Sledge С В (eds) Textbook of Rheumatology, 4th ed Philadelphia W В Saunders, 1993, 874-911

Hochberg M С , Chang R W , Dwosh I et al The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status m rheumatoid arthritis Arthritis Rheum , 35 498-502,1992

KirwanJ R The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis N Engl J Med,333 142-146 1995

McCarty D J O'Duffy J D , Pearson L, Hunter J В Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (RS₃PE) syndrome JAMA, 254 2763-2767, 1985

О DellJ R , Haire С E Enkson N etal Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazme and hydroxychloroqume, or a combination of all three medications N Engl J Med,334 1287-1291,1996

Pmcus Т, Brooks R H , Callahan L F Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures Ann Intern Med 120 26-34 1994

Tilley В С Alarcon G S , Heyse S P et al Mmocyclme in rheumatoid arthritis Ann Intern Med 122 81-89 1995

Tugwell P., Pincus Т., Yocum D. et al. Combination therapy with cyclosporin and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 333:137-141,1995.

Wolfe F., Mitchell D. M., Sibley J. T. et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 37: 481-494,1994.

ГЛАВА 20. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Brian L. Kotein, M.D.

1. Кто в основном болеет системной красной волчанкой?

Женщины в возрасте от 15 до 45 лет. Хотя СКВ встречается практически в любом возрасте, достоверное повышение заболеваемости отмечается среди женщин детородного возраста. В молодом и среднем возрасте соотношение женщин и мужчин, заболевших СКВ, составляет > 8 : 1, но в детском возрасте или после менопаузы соотношение уменьшается до 2 : 1. Это обстоятельство подтверждает предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль принадлежит половым гормонам (гипотеза, которая подтверждена экспериментально исследованиями моделей волчанки на животных). Подчеркнем, что хотя у мужчин заболевание развивается значительно реже, протекает оно столь же тяжело, как и у женщин. Кроме того, заболеваемость СКВ в США в 2-4 раза выше у чернокожего населения и людей испанского происхождения, нежели у белокожих.

2. Перечислите критерии диагностики СКВ.

Для установления диагноза СКВ по результатам клинического обследования необходимо наличие 4 из 11 критериев, выявляющихся последовательно или одновременно в течение любого периода наблюдения за больным.
 

По: Tan E. M. et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.,25: 1271-1277, 1992.

3. Соответствуют ли диагностические критерии СКВ практике диагностики этого заболевания?

Данные критерии — весьма удобный инструмент для диагностики СКВ, однако необходимо учесть, что они разрабатывались скорее для научных исследований, а не для установления диагноза. Эти критерии недостаточно чувствительны для диагностики при легком течении заболевания или у пациентов на ранних стадиях болезни. Так, если у больного выявляются классическая эритема на скулах и высокий титр AHA, то у него наверняка СКВ (однако соответствия вышеизложенным критериям в этом случае нет). Аналогично, у пациента с гломерулонефритом, повышенным титром антител к ДНК и положительным тестом на AHA можно смело предполагать наличие СКВ.

4. Докажите, что на развитие СКВ влияют генетические факторы.

Наилучшим доказательством принадлежности СКВ к генетически детерминированным заболеваниям служат результаты исследований, продемонстрировавших увеличение частоты случаев СКВ в семьях пациентов с данным заболеванием. Так, если у одного из однояйцевых близнецов диагностирована СКВ, то риск заболеть ею для другого близнеца составляет 1 : 3 (24-60 %, по данным различных исследований); у разнояйцовых близнецов риск значительно снижается (-2-5 %). Однако по сравнению с таковым в общей популяции (-1 : 1000 для белых женщин) этот риск представляется высоким.

Исследования популяции показали, что предрасположенность к возникновению СКВ, как и других аутоиммунных заболеваний у людей, связана с определенными генами II класса гистосовместимости (HLA). Дополнительные подтверждения влияния генетических факторов получены на экспериментальных моделях волчанки у животных при исследовании инбредной линии мышей, у которых возможны выработка волчаночноподобных антител и развитие клинической картины болезни.

5. Какие лабораторные данные наиболее информативны при СКВ?

Выявление AHA. Более чем 99 % больных СКВ имеют повышенные титры AHA в сыворотке крови, и это признано лабораторным маркером СКВ. Однако данный тест не является строго специфичным для СКВ.

6. Какой скрининг-тест на выявление AHA обычно проводится в клинической лаборатории?

Сегодня для выявления AHA чаще всего применяют метод непрямой иммунофлюо-ресценции. Сыворотка больного разводится и наносится на стекло с зафиксированными на нем либо отдельными клетками, либо кусочками ткани. После этого свободные антитела отмываются и в качестве второго реагента добавляются антитела к человеческим иммуноглобулинам, меченные флюоресцирующим веществом. Они связываются с антителами сыворотки пациента, которые прикрепились к структурам ядер клеток. Затем препарат рассматривают в люминесцентном микроскопе, где видно свечение ядер клеток. Результаты оцениваются как положительные или отрицательные и регистрируется наибольшее разведение (титр) сыворотки больного, при котором реакция еще остается положительной.

Метод непрямой иммунофлюоресценции. Положительная реакция — выявляется периферический тип ("ободок") свечения

Исследование начинают с разведения сыворотки 1 : 40, а для того чтобы считать тест положительным, необходимо разведение как минимум 1: 80. Минимальное диагностическое разведение подбирается с таким расчетом, чтобы тест был положительным в контрольной группе здоровых людей менее чем в 5 % случаев. Но даже при использовании разведения более 1: 80 из 40 пациентов с положительным результа-

том теста на AHA в среднем один человек будет страдать СКВ. Частота ложнополо-жительных реакций также повышается по мере увеличения возрастного показателя. В заключение исследования отмечают еще и тип свечения ядра: периферическое, диффузное, крапчатое или нуклеолярное. Периферическое (выявляющее антитела к дезоксинуклеопротеинам) свечение наиболее специфично для СКВ, в то время как крапчатое, чаще всего обнаруживаемое у больных СКВ и людей, страдающих другими заболеваниями, имеет наименьшее диагностическое значение. Тип свечения на сегодняшний день не так важен, поскольку при положительном результате теста на AHA определяется соотношение типов AHA, в том числе типов аутоантител, высокоспецифичных для СКВ.

7. Какие AHA имеют наибольшее значение для диагностики СКВ?

Скрининг-тест на AHA имеет низкую специфичность и бывает положительным при других ревматических и прочих заболеваниях, в основе которых лежит воспаление. Выявление определенных типов AHA, особенно антител к двуспиральной ДНК и к Sm-антигену, более значимо для диагностики СКВ. Чем выше концентрация антител к данным ядерным антигенам, тем больше вероятность наличия СКВ.

8. Перечислите типы антител, которые чаще всего обнаруживаются у больных СКВ? Каково их клиническое значение?

Типы аутоантител при СКВ и их клиническое значение
 

Антигены клеточных мембран Эритроциты Тромбоциты Клетки нервной ткани

Неполитическая анемия Тромбоцитопения

Неврологические расстройства (диффузное поражение нервной системы)

РНП — рибонуклеопротеин.

9. Опишите четыре типа поражения кожи при СКВ.

1. Высыпания на скулах по типу "бабочки". Высыпания являются типичным примером кожной реакции при фотосенсибилизации и свидетельствуют о наличии у больного системного заболевания. Очаги располагаются на щеках, распространяются на спинку носа; при этом носогубные складки не поражаются. Высыпания представлены эритематозными пятнами, плоскими или приподнятыми над поверхностью кожи. Очаги не оставляют рубцов после заживления.

2. Множественные высыпания на коже вследствие фотосенсибилизации. Многие остро развивающиеся поражения кожи при СКВ появляются вследствие фотосенсибилизации, поэтому локализуются на открытых участках тела. Эта сыпь идентична малярной сыпи; она проходит без образования рубцов.

3. Подострая красная волчанка. Приподнятые эритематозные очаги также развиваются как реакция на солнечный свет. При этой форме заболевания часто обнару-

Поражения кожи при СКВ А. Высыпания на скулах. В. Подострая кожная форма красной волчанки. С. Дискоидные очаги. (Из. Revised Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases Atlanta, American College of Rheumatology, 1991; с разрешения.)

живаются антитела к Ro/SS-А. Очаги не фиксированы, подчас имеют кольцевидную форму, форму полумесяца, иногда с шелушением в центре. Рубцевание не происходит, но могут оставаться участки депигментации на месте бывшего поражения кожи, что особенно заметно у темнокожих людей.

4. Дискоидная красная волчанка. Поражение начинается с появления эритема-тозных папул или бляшек, которые постепенно растут и превращаются в похожие на монеты (дискоидные) хронические очаги с истоичением эпителия, атрофическими изменениями и фолликулярным гиперкератозом в центре. Повреждение кожи распространяется путем вовлечения в активный воспалительный процесс новых участков кожи на периферии очага, оставляя в центре рубцовую атрофию, депигментацию и участки алопеции. Очаги часто заживляются с образованием рубцов. Типична локализация бляшек на лице, волосистой части головы, шее и разгибательных поверхностях предплечий. У некоторых больных длительное время наблюдаются только поражения кожи без признаков системного заболевания. Однако у 15-30 % пациентов с СКВ дискоидные высыпания развиваются на разных этапах заболевания.

Реже наблюдаются буллезные поражения кожи, пальпируемая пурпура вследствие васкулита мелких сосудов, крапивница, которая также обусловлена васкули-том мелких сосудов, целлюлит с подкожными узелками и сетчатое ливедо, нередко сочетающееся с наличием антифосфолипидных антител.

10. Назовите самые частые причины смерти больных СКВ.

1. Инфекции. 

2. Волчаночный нефрит, почечная недостаточность и ее осложнИйя.

3. Поражение сердечно-сосудистой системы. 

4. Поражение ЦНС.Инфекционные осложнения развиваются скорее как следствие иммуносупрессив-ной терапии, особенно длительного лечения большими дозами кортикостероидов, нежели в результате тяжелого течения самого заболевания. Поражение сердечнососудистой системы в большинстве случаев возникает в поздние сроки болезни после нескольких лет терапии и обусловлено целым рядом причин. Так, атероскле-ротическое поражение сосудов при СКВ можно связать с метаболическими расстройствами, в частности с нарушением липидного обмена при использовании кортикостероидов. Развиваются нефротический синдром, гипертензия, вторичное повреждение сосудов иммунными комплексами, антифосфолипидными антителами, нарушаются функции тромбоцитов. Наиболее важным прогностическим фактором служит наличие у больного, страдающего СКВ, поражения почек (а также степень тяжести этого поражения). Он позволяет оценить не только вероятность развития почечной недостаточности, но и допустимость назначения больному потенциально токсичных препаратов (высоких доз преднизолона и цитостатиков) для лечения основного заболевания.

11. Какие поражения кожи кистей подтверждают диагноз СКВ?

Для СКВ почти патогномоничным является поражение кожи (фотография слева). Представленное эритематозными очагами на тыльной стороне кисти и пальцев, а также изменением кожи между суставами. На фотографии справа (для сравнения) поражение кожи располагается над пястно-фаланговыми и проксимальными межфа-ланговыми суставами; подобные очаги (папулы Готтрона) характерны для дермато-миозита.

(Из Revised Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases Atlanta, American College of Rheumatology, 1991, с разрешения )

12. Назовите пять проявлений волчанки, которые требуют применения больших,
доз глюкокортикостероидов. Высокие дозы кортикостероидов назначают в следующих случаях 

1. Волчаночный нефрит, тяжелое течение 

2. Тяжелые поражения ЦНС

3. Аутоиммунная тромбоцитопения с крайне низким уровнем тромбоцитов (< 30 000/мм³)

4 Аутоиммунная гемолитическая анемия 

5 Острый люпус-пневмонит.

Другие состояния, при которых может потребоваться введение больших доз кортикостероидов (более 60 мг/сут у взрослых), включают тяжелые васкулиты с поражением внутренних органов, серьезные осложнения серозита (плеврит, перикардит, перитонит) и, иногда, тяжелое общее состояние больного. Отметим, что некоторые проявления СКВ не следует лечить высокими дозами кортикостероидов (волчаноч-ный артрит, кожные высыпания и др.).

13. Какова классификация различных форм волчаночного нефрита, предложенная ВОЗ?
 

В целом между морфологическими изменениями и тяжестью клинических проявлений существует взаимозависимость; знание морфологии помогает также прогнози ровать дальнейшее течение заболевания Необходимо, однако, подчеркнуть, что оп

ределение гистологического типа поражения почек клинически малозначимо и почти не добавляет полезной информации к уже имеющимся результатам лабораторных исследований (анализы мочи, уровень протеинурии и данные специальных тестов функции почек)

Интерпретируя данные гистологического исследования, надо иметь в виду, что результаты биопсии — лишь отражение процесса, протекавшего в почках на момент забора материала С течением времени патологический процесс проходит разные стадии, о чем свидетельствуют повторные исследования биоптата в динамике По результатам повторной биопсии установлено, что более 40 % больных необходимо относить к следующему классу классификации ВОЗ

14. Назовите ключевые гистологические признаки мезангиального нефрита. Каково их клиническое значение?

Мезангиальный нефрит (II класс по ВОЗ) характеризуется отложением иммунных комплексов в мезангии, которые лучше всего определяются методами иммунофлю-оресценции и электронной микроскопии Отсутствие видимых изменений в биопта-те при световой микроскопии позволяет отнести заболевание к классу ПА по ВОЗ. Пролиферация мезангия и/или утолщение матрикса, выявляемые при световой микроскопии, характерны для класса ПВ При данном гистологическом типе иммунные депозиты в капиллярных петлях клубочков не обнаруживаются. У больных, страдающих мезангиальным нефритом, практически отсутствуют клинические проявления, анализы мочи и данные исследований функции почек в пределах нормы либо близки к норме. Заболевание редко требует проведения дополнительного лечения

15. Назовите ключевые гистологические признаки очагового пролиферативного гломерулонефрита. Каково их клиническое значение?

При очаговом пролиферативном гломерулонефрите (III класс по ВОЗ) происходит пролиферация мезангиальных, эндотелиальных клеток и/или клеток воспаления. Эти клетки заполняют пространство клубочка и сдавливают его Активный воспалительный процесс захватывает, как правило, часть клубочка (< 50 %) У больных выявляются протеинурия и гематурия, но выраженной потери белка (как при нефроти-ческом синдроме) не наблюдается Быстро прогрессирующее ухудшение функции почек при данном типе встречается редко

16. Диффузного пролиферативного гломерулонефрита (ДПГН)?

Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (IV класс по ВОЗ) диагностируется почти у всех больных СКВ, у которых развилась почечная недостаточность ДПГН характеризуется вовлечением в процесс более 50 % ткани клубочка с генера-лизованной пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток. Часто обнаруживаются воспалительная клеточная инфильтрация и очаги некроза. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель и склерозированию клубочков Определяются также участки утолщения базальной мембраны Иммунофлюорес-центная микроскопия помогает обнаружить обширные отложения иммуноглобули-нов и комплемента в мезангии и капиллярных петлях клубочков, а электронная микроскопия — депозиты иммунных комплексов как в субэндотелиальных, так и в субэпителиальных слоях стенки капилляров.

Выявляются протеинурия, гематурия и постепенное ухудшение функции почек. Нередко развивается артериальная гипертензия /ылли«кк» ui ш ю.< > и > . s/ >

17. Что такое мембранозная нефропатия?

Мембранозная нефропатия (V класс по ВОЗ) гистологически характеризуется диффузным утолщением базальной мембраны. Клеточный состав клубочков не изменен. На базальной мембране методами электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии определяются отложения иммуноглобулинов и комплемента.

У больных, страдающих только мембранозной нефропатией, часто выявляется интенсивная протеинурия с незначительной гематурией или минимальными нарушениями функции почек. У 10-30 % пациентов в течение 10 лет постепенно развивается хроническая почечная недостаточность. Мембранозная нефропатия также может рассматриваться как переходная стадия, наступающая в процессе лечения пролиферативногогломерулонефрита.

18. Какие критерии при анализе биопсии почек у больного СКВ используются для оценки активности, а какие для оценки перехода процесса в хроническую форму?

Индексы активности и хронизации процесса
 

Индекс хронизации подсчитывается следующим образом: каждый параметр оценивается в баллах от 0 до 3 в зависимости от тяжести поражения, после чего все баллы складываются.

Гломерулосклероз и фиброзные полулуния оцениваются так: О — отсутствуют;

1 — поражено менее 25 % ткани клубочка;

2 — поражено 25-50 % ткани клубочка;

3 — поражено более 75 % ткани клубочка.

Атрофия канальцев и Интерстициальный фиброз оцениваются по степени тяжести: О — отсутствуют;

1 — легкая;

2 — умеренная;

3 — тяжелая степень.

Максимальный индекс хронизации — 12 баллов.

Для подсчета индекса активности каждый параметр оценивается в баллах от 0 до 3 в зависимости от степени выраженности процесса, после чего все баллы складываются. Наличие фибриноидного некроза и клеточных полулуний оценивается в 2 балла и выше. Максимальный индекс активности — 24 балла.

19. Какова диагностическая ценность гистологического исследования при определении степени перехода процесса в хроническую форму?

Индекс активности и индекс хронизации волчаночного нефрита разработаны с целью более точного прогнозирования течения заболевания и для выявления пациентов, нуждающихся в активной терапии. Для определения индекса хронизации применяют четыре гистологических параметра (которые характеризуют необратимое

повреждение ткани почек), а для определения индекса активности — шесть параметров (которые отражают активность патологического процесса).

В последние несколько лет данная система подсчета баллов получила широкое распространение, поскольку в исследованиях продемонстрирована ее эффективность в плане прогноза течения заболевания. Многие (но не все) исследователи отмечают, что высокий индекс хронизации сопряжен с большим риском развития почечной недостаточности. Принимая во внимание его ценность как прогностического фактора, а также то обстоятельство, что наличие хронического повреждения приводит к необратимым изменениям, некоторые исследователи рекомендуют использовать индекс хронизации как руководство к проведению активной терапии. В частности, терапия препаратами типа циклофосфамида дает лучшие результаты у пациентов с умеренным индексом хронизации.

Напротив, индекс активности не представляет особой ценности как прогностический фактор течения заболевания. Лишь около половины исследований показали, что более высокий индекс активности соответствует повышенному риску развития почечной недостаточности. Дело в том, что активность процесса подавляется проводимым лечением, в то время как хроническое повреждение вызывает необратимые изменения.

20. Какие исследования сыворотки крови наиболее информативны у пациента с волчаночным нефритом?

Только титр антител к двуспиральной ДНК коррелирует с активностью волчаночно-го нефрита. Следовательно, такому больному необходимо назначить серологические тесты, выявляющие содержание антител к двуспиральной ДНК. Кроме того, у пациентов с активным люпоидным нефритом снижается концентрация комплемента СН₃о и его компонентов СЗ и С4, что также может служить характеристикой степени активности процесса в ткани почек.

21. Докажите, что антитела к двуспиральной ДНК играют важную роль в патогенезе волчаночного нефрита.

Антитела класса IgG к двуспиральной ДНК играют важную роль в развитии люпоид-ного нефрита. Доказательством этому служат:

1. При активном течении заболевания в клубочках почек больных людей и экспериментальных животных обнаружены антитела к двуспиральной ДНК.

2. Концентрация антител класса IgG к двуспиральной ДНК в ткани клубочков значительно выше, нежели в сыворотке крови и других органах.

3. При длительном наблюдении за группой пациентов с СКВ выявлено, что высокая концентрация циркулирующих антител к двуспиральной ДНК часто предшествует возникновению активного гломерулонефрита или сочетается с ним.

4. В экспериментах на животных продемонстрировано, что введение определенных моноклональных антител класса IgG к двуспиральной ДНК или экспрессия генов, которые отвечают за патологическую выработку этих антител, вызывает поражение клубочков почек.

Необходимо подчеркнуть, что оценка степени поражения почек по уровню антител к двуспиральной ДНК приблизительна. Так, многочисленные исследования подтверждают, что гломерулонефрит при СКВ способен развиваться при отсутствии повышенной концентрации сывороточных антител к ДНК. И хотя не исключено получение таких результатов по причине недостаточной чувствительности существую-

щих методов обнаружения антител к ДНК, все же они служат доказательством того, что аутоантитела к другим антигенам также принимают участие в повреждении ткани почек при люпоидном нефрите.

22. Как антитела к двуспиральной ДНК вызывают развитие гломерулонефрита при СКВ?

Антитела к ДНК не образуют в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов, поэтому повреждения последними клубочков почек не происходит. Даже у пациентов с активным гломерулонефритом (и в экспериментах на животных) с резко повышенной концентрацией антител к ДНК в клубочках почек было сложно обнаружить иммунные комплексы ДНК-антитело в сыворотке крови. Для объяснения патогенетической роли данных антител выдвинуто две теории.

Первая теория основана на предположении, что комплексы ДНК-антитело формируются в клубочке (образование комплекса in situ), а не доставляются циркулирующей кровью. Предложена модель, в которой сначала в клубочке задерживается ДНК, а затем к ней присоединяются антитела. Отметим, что в крови пациентов с СКВ определяется повышенная концентрация свободно циркулирующей ДНК. Таким образом, компоненты ядер клеток, циркулирующие в сыворотке крови, становятся основной мишенью для патогенных антител к ДНК и связывание их в иммунные комплексы происходит непосредственно в клубочках почек.

Существует и другая гипотеза, согласно которой патогенным антителам присуща способность перекрестно реагировать с антигенами клубочков почек, не относящимися к ДНК. Эта гипотеза подтверждена экспериментальными данными, что антитела к ДНК действительно могут связываться с другими структурными компонентами клубочков почек.

Активация системы комплемента по классическому пути также участвует в патогенезе повреждения клубочков. Ее следствием является как непосредственное повреждение ткани почек, так и привлечение в очаг повреждения клеток воспаления. Следовательно, антитела (класса IgG) к ДНК, обладающие свойством присоединять компоненты комплемента, наиболее патогенны.

23. С чего начинают лечение больного, страдающего тяжелым люпоидным нефритом?

К лечению пациентов с активным волчаночным нефритом и тяжелыми клиническими проявлениями заболевания (снижение функции почек и/или высокая протеину-рия), ранее не получавших никакой терапии, приступают с введения больших доз кортикостероидов. Необходимо как можно быстрее установить контроль над активностью процесса. Начальная доза преднизолона (наиболее часто используемого препарата) составляет примерно 1 мг/кг/сут (—60-80 мг/сут) и должна быть разделена на три введения. Подавление активности процесса при люпоидном нефрите подчас занимает несколько недель.

24. Когда пациентам с люпоидным нефритом показано назначение цитостатичес-ких препаратов?

При длительной терапии высокими дозами кортикостероидов у больных развиваются тяжелые осложнения. Если в течение 6-8-недельного курса лечения большими дозами преднизолона концентрация креатинина не снизилась до нормы и/или протеинурия в анализах мочи составляет более 1 г/сут, необходимо выполнить биопсию почки на предмет выявления гломерулосклероза, фиброзных полулуний и

необратимых изменений тубулоинтерстициальной ткани. Обнаружение вышеуказанной патологии — плохой прогностический признак, особенно если в то же время имеются критерии продолжающейся активности процесса. В данном случае врачу следует подумать о назначении цитотоксических препаратов или других иммуно-депрессантов.

Цитотоксические иммунодепрессанты являются препаратами выбора у определенной группы больных с тяжелым резистентным волчаночным нефритом. В эту группу входят:

1. Пациенты с активным гломерулонефритом тяжелой степени на фоне терапии преднизолоном в высоких дозах.

2. Пациенты, которые реагируют на терапию кортикостероидами, но эффект у них достигается только при использовании слишком высоких доз препарата.

3. Пациенты, имеющие подобные эффекты от терапии кортикостероидами.

25. Какие цитотоксические препараты используются наиболее часто?

Азатиоприн, циклофосфамид перорально или циклофосфамид внутривенно по ин-термиттирующей схеме. Иногда циклофосфамид заменяют хлорамбуцилом при ежедневном приеме его внутрь. Эти препараты применяются в сочетании с преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг/сут, необходимой для подавления экстраренальных проявлений заболевания. Показано, что комбинированное лечение цитостатиками и преднизолоном более эффективно предотвращает развитие почечной недостаточности, чем монотерапия кортикостероидами. Однако из-за возможного развития тяжелых осложнений вследствие лечения весьма сложно доказать уменьшение показателей смертности в целом.

26. Имеет ли преимущества внутривенное введение циклофосфамида по интер-миттирующей схеме над ежедневным пероральным приемом этого препарата в терапии волчаночного нефрита?

Существуют два способа применения циклофосфамида у пациентов с тяжелыми органными проявлениями СКВ (в частности с активным волчаночным нефритом):

1. Ежедневный прием препарата внутрь в дозе - 1,0-2,0 мг/кг/сут.

2. Введение (болюсное) препарата внутривенно в течение 1 ч один раз в месяц в дозе 0,5-1,0 г/м²в большом количестве физиологического раствора.

Главное преимущество внутривенного введения циклофосфамида состоит в том, что данный способ лечения позволяет значительно снизить риск таких осложнений терапии, как опухоль мочевого пузыря и геморрагический цистит. Теоретически при введении препарата внутривенно лечебный эффект должен развиваться быстрее, чем при пероральном приеме препарата. Пока нет веских доказательств того, что интермиттирующая схема более эффективна, нежели его ежедневное пе-роральное применение, хотя в некоторых контрольных группах больных такая тенденция имела место.

27. Женщина 30-ти лет с тяжелой формой волчаночного нефрита и терминальной стадией почечной недостаточности направлена на консультацию с целью обсуждения дальнейшей тактики лечения. Эта пациентка, находящаяся уже около 5 лет на гемодиализе, соглашается на трансплантацию, но опасается, что волчанка разрушит и донорскую почку. Так ли это?

Почти у 30 % больных, страдающих тяжелыми формами люпоидного нефрита, в течение 10 лет развивается терминальная стадия почечной недостаточности; та-

кие больные составляют 3 % от всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в пересадке почки или гемодиализе. По неизвестным пока причинам у больных СКВ с прогрессирующей почечной недостаточностью и получающих гемодиализ часто наблюдается уменьшение внепочечных клинических проявлений и снижение уровня серологических маркеров активности заболевания. У пациентов с отсутствующей или минимальной активностью заболевания течение болезни и продолжительность жизни на диализе практически не отличаются от таковых у других групп больных. Со временем у больных СКВ улучшается прогноз трансплантации почки, поскольку рецидив активного люпо-идного нефрита в пересаженной почке встречается крайне редко. Проблемы отторжения трансплантата и продолжительность жизни пациентов после пересадки почки практически не отличаются от таковых у людей, страдающих другими заболеваниями

28. Что такое волчаночный антикоагулянт? Каковы его клинические проявления?

Волчаночный антикоагулянт — это группа специфических антител к фосфолипидам, которые выявляются при определении свертываемости крови. Их наличие можно заподозрить по избирательно увеличенному тромбопластиновому времени и подтвердить специфичными коагуляционными тестами. Антитела к фосфолипидам (ФАТ) приводят к ложноположительным резу чьтатам серологических тестов на сифилис. Их можно выявить реакцией с кардиолшшновым антигеном.

Термин "волчаночный антикоагулянт" неверен, так как главным клиническим проявлением присутствия вышеуказанных антител в сыворотке крови является тромбоз (а не кровотечение). Кроме того, данные антитела обнаруживаются (и даже чаще) и при отсутствии СКВ. Заболевание, в основе которого лежит выработка ФАТ, называется первичным синдром антифосфолипидных антител (глава 17) Осложнения, связанные с ФАТ, включают артериальные и венозные тромбозы, привычное невынашивание беременности и внутриутробную смерть плода, тромбоцитопению, сетчатое ливедо и аутоиммунную гемолитическую анемию. ФАТ, обусловленные ими нарушения и их профилактика у больных СКВ составляют сегодня тему оживленных дискуссий. Механизм, в силу которого эти антитела вызывают такие осложнения, до конца не ясен.

29. Назовите три причины развития алопеции у больных СКВ.

1. Обострение системного заболевания. В этот период развивается диффузная алопеция. Нормальный рост волос восстанавливается, как только подавляется активность процесса.

2. Дискоидные очаги поражения — место возникновения рубцовой алопеции. Данная форма алопеции необратима.

3 Прием цитостатических препаратов (циклофосфамид) — причина диффузного выпадения волос. После прекращения терапии и уменьшения активности заболевания рост волос восстанавливается.

30. Вы ведете больную СКВ, которая страдает артритом и предъявляет жалобы на сильные боли в суставах. Значит ли это, что у нее разовьются выраженные деформации кистей?

Поражение суставов при СКВ редко приводит к эрозиям или разрушению костной ткани, и этим оно отличается от такового при ревматоидном артрите Развитие деформаций суставов при СКВ нехарактерно, однако если они все же появляются, то,

как правило, из-за разрывов сухожилий, а не в результате разрушения костной или хрящевой ткани. У больных СКВ обычно обнаруживается ульнарная девиация кистей с деформацией пальцев по типу "лебединой шеи" (синдром Жаку).

 Деформация пальцев по типу "лебединой шеи" при СКВ

31. Какое лечение наиболее эффективно у больного СКВ с суставным синдромом при отсутствии у него поражения внутренних органов?

Препаратами выбора в данном случае являются НПВС. Эффективность противомалярийных средств также весьма высока; обычно рекомендуют ежедневный прием внутрь гидроксихлорохина в малых дозах.

32. За последние несколько месяцев гематокритное число у больного СКВ снизилось до критического — 31 %. Тем не менее показатели красной крови (а также показатели клинического анализа крови) в пределах нормы. Больной получает -I преднизолон (5 мг/сут) и постоянно НПВС в малых дозах. Какова наиболее вероятная причина анемии у вышеуказанного больного?

Скорее всего у пациента — анемия хронического заболевания, которая развивается вторично из-за персистирующего воспалительного процесса в организме при СКВ Механизм возникновения данной формы анемии заключается в снижении продукции клеток красной крови и в незначительном сокращении продолжительности жизни эритроцитов. Это связано с нарушением функции ретикулоэндотелиальной системы, в которой задерживается железо, что ведет к уменьшению его поступления в костный мозг. Определяются низкая концентрация железа в сыворотке крови и увеличение в ней общей железосвязывающей способности.

У данного больного также следует исключить гемолитическую анемию, уточнить степень ретикулоцитоза (одновременно с уровнем гематокрита) для выявления гемолиза и провести исследование на аутоантитела к мембране эритроцита (прямая проба Кумбса) Необходимо, однако, помнить, что не у всех больных СКВ с положительной пробой Кумбса развивается гемолитическая анемия. Также нужно проверить, нет ли у пациента истинной железодефицитной анемии вследствие потери крови через желудочно-кишечный тракт, вызванной терапией НПВС.

Важно знать, что наличие анемии, вызванной хроническим заболеванием, свидетельствует о воспалительном процессе в организме больного и требует к нему особо-

го внимания. При обнаружении этой формы анемии обострение заболевания может произойти в самые ближайшие сроки.

33. У больной СКВ количество лейкоцитов составляет менее 2500/мм³ (70 % нейт-рофилов, 20 % лимфоцитов, 8 % моноцитов, 2 % эозинофилов). Доза предни-золона на данный момент снижена до 5 мг/сут; клинических проявлений активного заболевания нет. При объективном осмотре патологии не выявлено, кроме слабо выраженной эритемы на скулах. По результатам лабораторных исследований признаков волчаночного нефрита и поражения других внутренних органов нет. Как оценить данную лейкопению? Какова тактика лечения? Данный тип лейкопении, включающей как нейтропению, так и лимфопению, нередко встречается при СКВ и не требует дополнительного обследования или лечения. Повышения риска присоединения инфекции не происходит. Ее присутствие означает, что пациентка длительно страдает СКВ и нуждается в очень внимательном наблюдении за своим состоянием.

34. У 25-летней женщины СКВ осложнилась выраженной тромбоцитопенией. Результаты биопсии костного мозга показали увеличение количества мегакарио-цитов; другой патологии не обнаружено. В прошлом при лечении высокими дозами кортикостероидов число тромбоцитов достигало уровня нормы, но снижение дозы до 20 мг/сут вызвало резкое уменьшение их количества (< 20 000/мм³). Других препаратов больная не принимает; при объективном осмотре патологии не выявлено. Каковы возможные способы лечения данной пациентки?

Существует несколько методов лечения аутоиммунной тромбоцитопении на фоне СКВ. Один из них — спленэктомия. Если больной страдает идиопатической тромбо-цитопенической пурпурой (ИТП) при отсутствии СКВ, то этот метод себя оправдывает. Однако вопрос о необходимости спленэктомии при тромбоцитопении на фоне СКВ составляет предмет споров. По результатам немногочисленных ретроспективных исследований, в большинстве случаев после спленэктомии со временем количество тромбоцитов опять начинает снижаться. В других исследованиях (также единичных) установлено, что эффективность спленэктомии при СКВ такая же, как при ИТП. Учитывая молодой возраст пациентки и отсутствие иных тяжелых проявлений СКВ, проводить спленэктомию в данном случае целесообразно.

Еще одним методом лечения является даназол — андроген, повышающий число тромбоцитов и позволяющий снизить дозу стероидных гормонов. Требуемая доза препарата составляет 800 мг/сут, при этом пациентку могут беспокоить побочные эффекты андрогенного гормона.

Следующий метод — терапия иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами (азатиоприн), которые уменьшают процесс разрушения тромбоцитов и позволяют снизить дозу преднизолона. Азатиоприн менее токсичен, чем циклофос-фамид, реже вызывает такие осложнения, как геморрагический цистит, нарушение овариального цикла и, возможно, развитие вторичной лимфомы/лейкоза, поэтому в данном случае более предпочтителен.

Введение больших доз иммуноглобулина внутривенно — очень эффективный способ резко увеличить количество тромбоцитов в крови. Так, этот метод может быть использован у больного при подготовке к спленэктомии или при наличии признаков кровотечения. Однако из-за высокой стоимости препарата длительная терапия им-муноглобулином внутривенно неоправдана.

35. Каковы клинические проявления поражения ЦНС при СКВ?

Поражение ЦНС может быть очаговым и диффузным. Диффузное поражение проявляется головной болью, генерализованными судорожными припадками, асептическим менингитом, органическими поражениями головного мозга, психическими расстройствами (особенно психозами и тяжелой депрессией); не исключено развитие коматозного состояния. Очаговые поражения включают синдромы нарушения мозгового кровообращения (гемипарезы), локальные судорожные припадки, двигательные нарушения (хорея), а также поперечный миелит.

36. Какие три типа аутоантител обнаруживаются у больных с поражением ЦНС при СКВ?

1. Антифосфолипидные антитела выявляются в сыворотке крови при очаговых неврологических расстройствах.

2. Антитела к клеткам нервной ткани обнаруживаются в цереброспинальной жидкости при диффузном поражении ЦНС.

3. Антитела к рибосомальному белку Р выявляются при психических расстройствах (тяжелой депрессии и психозах).

37. Каковы причины поражения ЦНС при СКВ?

В основе поражения ЦНС при СКВ (нейропсихическая форма системной красной волчанки) с диффузными расстройствами лежит выработка аутоантител к клеткам нервной ткани и к их медиаторам. Так, у больных с органическими мозговыми нарушениями часто определяется повышенная концентрация антител к нервным клеткам или имеются косвенные доказательства наличия аутоантител в цереброспинальной жидкости. Как и при рассеянном склерозе, повышение содержания IgG и олигокло-нальных цепей Ig в ликворе является признаком патологической продукции аутоантител и нередко наблюдается при диффузном поражении ЦНС при СКВ. К ценным диагностическим признакам у пациентов с преимущественно психическими расстройствами относится обнаружение антител к рибосомальному белку Р.

Очаговые поражения ЦНС при СКВ в основном развиваются вследствие окклюзии сосудов. С помощью МРТ, более чувствительной, чем КТ или радиоизотопное сканирование мозга, у большинства пациентов выявляются признаки ишемического поражения. Кроме того, у данных больных часто повышен титр антифосфолипидных антител, присутствие которых составляет одну из причин формирования тромботи-ческой окклюзии сосудов. Реже встречаются васкулиты.

38. Женщина 40 лет с тяжелым течением волчаночного нефрита последние две недели получает преднизолон в дозе 60 мг/сут. На момент осмотра дезориентирована, поведение неадекватное, высказывает бредовые идеи. Какова тактика дальнейшего обследования и лечения?

У данной пациентки в связи с расстройствами поведения необходимо дифференцировать поражение ЦНС при СКВ от психоза, развившегося вследствие лечения большими дозами преднизолона, а также от каких-либо других, не связанных с основным заболеванием проявлений присоединения инфекции или нарушения обмена веществ. Больной требуется тщательное обследование на предмет активности СКВ, наличия органического поражения мозга (снижение интеллекта) и дополнительных неврологических (особенно очаговых) нарушений. Любые патологические неврологические синдромы свидетельствуют о том, что изменения поведения вызваны не только введением больших доз преднизолона.

Лабораторные исследования позволят выяснить, имеются ли у данной пациентки нарушения обмена веществ, а также определить активность волчаночного нефрита и/или поражения других внутренних органов. Исследование функций ЦНС включает МРТ, электроэнцефалографию (при стероидных психозах изменений на ЭЭГ нет), люмбальную пункцию (для оценки клеточного состава ликвора, содержание белка, делают посевы ликвора). У больного, получающего большие дозы стероидов, необходимо исключить присоединение инфекции. Кроме того, анализ цереброспинальной жидкости у пациентов с СКВ предполагает обязательное определение концентрации IgG, олигоклональных цепей Ig и антител к нервным клеткам. Сыворотка крови исследуется на наличие антител к рибосомальному белку Р (которые обнаруживаются при психозах у больных СКВ); также выполняются тесты на выявление признаков системной активности заболевания.

Если по результатам обследования не выявлено никакой патологии, то скорее всего причиной неадекватного поведения является стероидный психоз, в связи с чем дозу препарата снижают до минимальной. Напротив, если поражение ЦНС вызвано активностью СКВ, то тогда назначают лечение, направленное на ее уменьшение. В этом случае увеличивают дозу стероидов и/или добавляют цитостатические препараты.

39. Какие поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются при СКВ?

Перикардит Миокардит Васкулит

Вторичное атеросклеротическое поражение коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда

Вторичная артериальная гипертензия Эндокардит

40. Какие поражения легких наблюдаются при СКВ?

Плеврит

Острый волчаночный пневмонит

Диффузное интерстициальное поражение легких и фиброз легочной ткани (редко)

Легочная гипертензия

Тромбоэмболии ветвей легочной артерии

"Синдром спавшегося легкого" (снижение дыхательных объемов без поражения

паренхимы легкого) Присоединение инфекции

41. Какие аутоантитела способны привести к патологии развития плода у беременной с СКВ?

Антитела к Ro/SS-A в сочетании с антителами к La/SS-B вызывают развитие волчанки новорожденных. Основное проявление этого синдрома — врожденные нарушения проводимости миокарда; часто блокады настолько выражены, что требуют проведения электрокардиостимуляции. Поражения кожи у новорожденных также относятся к проявлениям неонатальной красной волчанки.

С антифосфолипидными антителами связаны привычное невынашивание беременности и внутриутробная смерть плода. По одной из теорий, объясняющей возникновение данных осложнений, плацентарная недостаточность обусловлена внут-рисосудистым тромбозом.

Антитела к тромбоцитам могут вызвать аутоиммунную тромбоцитопению у плода. Их наличие повышает склонность к кровотечениям, особенно в период рождения. Профилактика и лечение этого осложнения трудны.

42. Какова вероятность рождения ребенка с неонатальной красной волчанкой у пациентки, в сыворотке крови которой обнаружены антитела к Ro/SS-А?

У пациенток с СКВ, имеющих антитела к Ro/SS-A (особенно к 52 кД-компоненту), риск рождения ребенка с неонатальным волчаночным синдромом повышается на 4-5 %. У 40 % таких детей наблюдается только поражение кожи, у 40 % — врожденные блокады сердца, а у 10-20 % — оба симптома. Почти 50 % детей с врожденными блокадами сердца нуждаются в постоянной электрокардиостимуляции, а 10 % погибают при ее отключении. Если у пациентки с СКВ, имеющей антитела к Ro/SS-A, уже есть ребенок с блокадой сердца, то риск развития блокады у следующего ребенка составляет 33 %. Женщинам, входящим в группу риска рождения ребенка с блокадой сердца, необходимо еженедельно снимать ЭКГ плода с 18-й по 24-ю неделю гестации. Если у плода обнаруживаются признаки появления блокады сердца, то назначение дексаметазона и проведение плазмафереза будущей матери может привести к обратному развитию поражения проводящей системы миокарда у плода.

43. Женщина 25-ти лет, страдающая СКВ, получает преднизолон в дозе 5 мг/сут. Последние несколько лет наблюдается период ремиссии основного заболевания. Больная хочет иметь ребенка. Что можно ей посоветовать, и о каких проблемах, связанных с беременностью, следует проинформировать?

Вопрос о беременности при СКВ до сих пор истолковывается неоднозначно и требует индивидуального подхода. Оптимальное время для планирования беременности — период ремиссии, когда активность заболевания и дозы препаратов минимальны. Таким образом, у нашей пациентки сейчас относительно подходящий момент для беременности. Весь период гестации больная нуждается в тщательном наблюдении врачом. Однако некоторые опытные специалисты полагают, что беременность повышает риск резкой активизации заболевания, особенно в третьем триместре и раннем послеродовом периоде. У беременных необходимо тщательно следить за подъемом артериального давления и как можно раньше выявлять признаки гломерулонефрита. Также нужно контролировать изменения титра антител к ДНК и концентрации комплемента. Препаратом выбора при тяжелых проявлениях СКВ у беременных является преднизолон.

44. Женщина, страдающая СКВ с активным течением волчаночного нефрита, хочет иметь ребенка. Получает преднизолона в дозе 20 мг/сут. Что Вы ей порекомендуете?

В отличие от больной, у которой заболевание в стадии ремиссии, эту женщину пока необходимо убедить в нежелательности беременности, поскольку у нее очень высока вероятность активизации заболевания с резким ухудшением функции почек, что приведет к осложнениям течения беременности, артериальной гипертензии и к развитию преэклампсии. По данным наблюдений, у пациенток с волчаночным нефритом в активной фазе риск быстрого снижения функции почек во время беременности или раннем послеродовом периоде составляет 50-60 %. Напротив, в стадии ремиссии заболевания риск обострения нефрита составляет менее 10 %.

Волчаночный нефрит при беременности подчас протекает очень тяжело. Активизация заболевания отражается на состоянии плода. Так, риск рождения недоношен-

ного ребенка увеличивается на 60 % Кроме того, при ухудшении работы почек у беременной определенные схемы лечения противопоказаны (в частности терапия цик-лофосфамидом), что ограничивает возможности врача

Избранная литература

Austin H А , Boumpas D Т , Vaughan Е М , Balow J E Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis Contributions of clinical and histologic data Kidney Int, 45 544-550, 1994

Boumpas D Т , Austin H A , Vaughan E M et al Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis Lancet, 340 741-745,1992

Canadian Hydroxychloroqume Study Group A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroqume sulfate m systemic lupus erythematosus N Engl J Med , 324 ISO-154, 1991

Gmzler E M , Schorn К Outcome and prognosis m systemic lupus erythematosus Rheum Dis Clm North Am , 14 67-78, 1988

HochbergM С The epidemiology of systemic lupus erythematosus In Wallace D J , Hahn В Н (eds) Dubois' Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, 49-57

Hochberg M С, Petn M Clinical features of systemic lupus erythematosus Curr Opm Rheumatol.5 575-586,1993

Kotzin В L, O'Dell J R Systemic lupus erythematosus In Frank M M , Austen К F , Cla-man H N, Unanue E R (eds) Samter's Immunologic Diseases, 5th ed Boston, Little Brown & Co , 1995,667-697

Kotzin В L, Achenbach G A , West S G Renal involvement m systemic lupus erythematosus In Schner R W , Gottschalk С W (eds) Diseases of the Kidney, 6th ed Boston Little, Brown & Co , 1996

Nossent H С, Swaak Т J G, Berden J H M Dutch Working Party on Systemic Lupus Erythematosus Systemic lupus erythematosus after renal transplantation Patient and graft survival and disease activity Ann Intern Med, 114 183-188,1991

Rubm L A, Urowitz M В, Gladman D D Mortality m systemic lupus erythematosus The biomodal pattern revisited Q J Med , 55 87-98,1985

Stemberg A D , Stemberg S С Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with predmsone only Arthritis Rheum , 34 945-950,1991

TanE M.CohenA S, Fries J F etal The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum , 25 1271-1277, 1982

Tan E M Antmuclear antibodies Diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology Adv Immunol,44 93-151,1989

Wallace D J , Hahn В H Dubois' Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993

West S G , Emlen W , Wener M H , Kotzin В L Neuropsychiatnc lupus erythematosus A 10 year prospective study on the value of diagnostic tests Am J Med, 99 153-163,1995

ГЛАВА 21. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ВОЛЧАНКА

Brian L Kotzm, M.D

1. Назовите пять лекарственных препаратов, которые вызывают появление в крови антинуклеарных антител и проявления лекарственной волчанки.

Прокаинамид, гидралазин, изониазид, метилдопа и хлорпромазин

2. Перечислите другие препараты, способные провоцировать волчаночный синдром.

Мефенитоин, фенитоин, (3-адреноблокаторы, хинидин, D-пеницилламин

3. Чем клинические проявления при лекарственной волчанке, вызванной прокаи-намидом, отличаются от таковых при идиопатической системной красной волчанке?

У пациентов с лекарственной волчанкой и у пациентов с идиопатической СКВ наблюдается неодинаковая степень выраженности симптомов. При волчанке, индуцированной приемом прокаинамида, тяжелые нефриты или поражение ЦНС (органические нарушения мозговой деятельности, судорожный синдром или психозы) встречаются редко При идиопатической СКВ примерно 50 % больных страдают вол-чаночным нефритом, а неврологические и/или психические расстройства диагностируются более чем у ²/з пациентов Высыпания на скулах или дискоидное поражение кожи нехарактерны для лекарственной волчанки, но нередко появляются у больных СКВ В клинической картине лекарственной волчанки преобладают лихорадка, боли в мышцах, артралгии/артриты и плевриты, при этом у 30-40 % пациентов в легких обнаруживаются инфильтраты Хотя плеврит нередко наблюдается и при СКВ, но развитие асептических инфильтратов в легких для СКВ нехарактерно, они появляются редко и только в очень остром периоде болезни

4. Чем отличается клиническая картина волчанки, вызванной приемом гидрала-зина, от таковой при волчанке, вызванной прокаинамидом?

Для обоих случаев характерны лихорадка, миалгии, артралгии/артриты, в редких случаях развиваются тяжелые нефриты или поражение ЦНС При волчанке, индуцированной гидралазином, реже наблюдаются серозиты и поражение легочной паренхимы и гораздо чаще появляются высыпания, хотя классические поражения кожи типа эритемы на скулах или дискоидных очагов практически не встречаются

5. Правда ли, что и при лекарственной волчанке, и при СКВ тест на антинуклеар-ные антитела обычно дает положительные результаты?

Да Более чем у 95 % больных СКВ тест на антинуклеарные антитела обычно положительный По определению, у всех больных лекарственной волчанкой должны выявляться AHA

6. Какие аутоантитела чаще всего выявляются у больных, страдающих лекарственной волчанкой? Каков набор аутоантител, обнаруживаемых при СКВ?

Набор аутоантител при лекарственной волчанке намного меньше, чем таковой при СКВ Наиболее специфичны для лекарственной волчанки антитела к гистонам, практически у всех пациентов с этим заболеванием повышена концентрация антител

к гистонам класса IgG. Такие антитела часто определяются и при СКВ (у 50-80 % больных, в зависимости от степени активности заболевания). Наличие антител к од-носпиральной ДНК характерно и для лекарственной, и для идиопатической волчанки, а вот антитела к двуспиральной ДНК высокоспецифичны для СКВ и редко встречаются при лекарственной волчанке. Антитела к Sm (- 30 % больных СКВ), Ro/SS-A (- 60 % больных СКВ) и La/SS-B (- 15-20 % больных СКВ) также менее специфичны для лекарственной волчанки.

7. Можно ли использовать тест на антитела к гистонам, чтобы дифференцировать идиопатическую СКВ от лекарственной волчанки у пациента, принимающего прокаинамид или гидралазин?

Тест на антитела к гистонам очень полезен, когда у больного подозревается лекарственная волчанка. Как уже отмечалось, практически у всех пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом или гидралазином, отмечается повышенная концентрация антител к гистонам в сыворотке крови. Таким образом, их отсутствие ставит диагноз под сомнение. Однако положительный результат данного исследования имеет меньшую диагностическую ценность, поскольку у 50-80 % больных СКВ также выявляются антитела к гистонам. Более того, у некоторых пациентов, принимающих гидралазин или прокаинамид, тест на антитела оказывается положительным, а клинических проявлений болезни нет. Помните, что в большинстве случаев при подозрении на лекарственную волчанку необходимо провести исследование на AHA. Положительный результат требует отмены препарата. Это наиболее эффективный и наименее дорогостоящий выход из данной ситуации.

8. Каково отличие антител к гистонам, выявляемых при лекарственной волчанке, от таковых при идиопатической СКВ?

В специализированных лабораториях определяют специфичность антител к отдельным классам гистонов (HI, Н2А, Н2В, НЗ и Н4), к комплексам гистонов или интра-гистонным эпитопам. В отличие от СКВ, при лекарственной волчанке большая часть антител вырабатывается к определенному гистоновому комплексу. Так, при волчанке, индуцированной прокаинамидом, начальные клинические проявления заболевания происходят на фоне продукции антител класса IgG к Н2А-Н2В-ДНК-комплек-су. Хотя этот комплекс служит мишенью для антител приблизительно у 15 % больных СКВ, при идиопатической форме заболевания антитела, как правило, вырабатываются одновременно к различным структурам — как к отдельным гистонам, так и к другим гистоновым комплексам. При волчанке, индуцированной гидралазином (как показало одно исследование), главными мишенями для антител являются гистоны НЗ и Н4 и комплекс НЗ-Н4. Аутоантитела, выявляющиеся на фоне приема гидралазина, по сравнению с таковыми при волчанке, вызванной применением про-каинамида и СКВ, более специфичны для детерминант, спрятанных внутри хроматина, нежели расположенных на поверхности.

9. У какой части больных, получающих прокаинамид или гидралазин, обнаруживаются AHA?

Примерно у 75 % больных, принимающих прокаинамид, в течение года выявляются AHA в сыворотке крови, а по истечении двух лет такой терапии количество данных пациентов вырастает до 90 %. От 30 до 50 % больных, получающих гидралазин, имеют AHA после первого года приема препарата. В целом вероятность обнаружения AHA зависит от дозы препарата и продолжительности терапии. При длитель-

ном приеме препарата у 10-30 % пациентов, имеющих AHA, развивается клиническая картина волчанки. Очень важно помнить, что больных, в сыворотке крови которых выявляются AHA, гораздо больше, нежели тех, у кого развивается клиника волчаночного синдрома, и что одно только наличие AHA не служит достаточным основанием для прекращения терапии вышеуказанным препаратом. При лекарственной волчанке начало заболевания может быть острым или постепенным; нередко проходят 1-2 мес, прежде чем устанавливают диагноз, требующий отмены препарата.

10. Одинаковы ли генетические факторы, предрасполагающие к развитию лекарственной волчанки и СКВ?

Генетические факторы риска при лекарственной волчанке и при идиопатической СКВ неодинаковы. При волчаночном синдроме, индуцируемом прокаинамидом и гидралазином, самый большой фактор риска — ацетилирующий фенотип больного. Дело в том, что метаболизм этих препаратов связан с ферментом печени М-ацетил-трансферазой, которая катализирует реакцию ацетилирования амидных и гидрази-новых групп. Скорость протекания реакции контролируется генетически. Почти 50 % белого населения США являются "быстро ацетилирующими", а остальные — "медленно ацетилирующими". У "медленно ацетилирующего" пациента на фоне лечения прокаинамидом или гидралазином AHA вырабатываются раньше и в более высоких титрах; клинические проявления волчаночного синдрома также развиваются чаще (по сравнению с таковыми у "быстро ацетилирующего " пациента). По данным одного исследования, волчанка, индуцированная гидралазином, возникает только у "медленно ацетилирующих" людей. Было к тому же выявлено, что М-ацетилпрока-инамид, несмотря на схожесть с прокаинамидом по химическому составу и лекарственному действию, не вызывает ни выработку AHA, ни лекарственную волчанку. При СКВ ацетилирующий фенотип не играет роли в генетической предрасположенности. В данном случае важно наличие HLA класса II, врожденного дефицита комплемента и многих других генетических факторов, которые вместе и обусловливают предрасположенность к данному заболеванию (глава 20).

11. У представителей какого возраста, пола и национальности чаще развивается лекарственная волчанка? Идиопатическая СКВ?

В целом заболеваемость СКВ у мужчин и женщин составляет 1:8 и резко повышена у женщин детородного возраста, тогда как средний возраст больных лекарственной волчанкой — старше 50 лет (данный показатель отражает возрастной индекс той части населения, которая получает такие препараты, как прокаинамид и гидралазин). Соотношение мужчин и женщин, страдающих лекарственной волчанкой, практически одинаково (правда, у женщин незначительно увеличена заболеваемость волчанкой, индуцированной прокаинамидом). СКВ в 2-4 раза чаще диагностируется у чернокожего населения и лиц испанского происхождения, нежели у белокожих. Напротив, заболеваемость лекарственной волчанкой чернокожего населения в 6 раз ниже, чем таковая у представителей белой расы.

12. Нарастает ли тяжесть клинических проявлений лекарственной волчанки после отмены препарата, ее вызвавшего?

Нет. Практически во всех случаях наблюдается улучшение состояния больного уже через несколько дней или недель после прекращения приема препарата. Если этого не происходит, следует усомниться в правильности диагноза.

13. К Вам на консультацию направлена пациентка, у которой имеются лихорадка, артрит, плеврит и высокий титр AHA. В анамнезе — прием прокаинамида в течение последних двух лет. К сожалению, это единственный препарат, который подавляет ее тяжелую аритмию. Лечащий ее кардиолог хочет продолжить терапию, если это возможно. Какие лабораторные исследования необходимо выполнить, чтобы дифференцировать лекарственную и идиопатическую СКВ у данной больной?

У пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом, выявляется ограниченный спектр специфичных AHA Исследования на антитела к гистонам и односпи-ральной ДНК почти всегда дают положительный результат В специализированной лаборатории можно выяснить, что антитела к гистонам преимущественно направлены против комплекса Н2А-Н2В с ДНК При идиопатической СКВ антитела к гистонам (если таковые определяются) могут быть специфичны для данного комплекса, но могут реагировать и с отдельными гистонами, и с другими гистеновыми комплексами Как уже рассматривалось ранее, у пациентов с СКВ также встречаются антитела к двуспиральной ДНК, Sm-антигену, Ro/SS-A, La/SS-B, которые редко обнаруживаются у больных лекарственной волчанкой Гипокомплементемия при лекарственной волчанке тоже наблюдается редко

14. Противопоказано ли применение прокаинамида или других лекарственных препаратов, индуцирующих волчаночный синдром, больным СКВ? Могут ли эти препараты привести к обострению заболевания?

Нет Пациенты, входящие в группу с риском развития лекарственной волчанки, сильно отличаются от группы риска по развитию СКВ. На сегодняшний день нет доказательств того, что препараты, способные вызвать волчаночный синдром, как-то меняют или ухудшают течение СКВ Однако, если есть возможность, больному с СКВ назначают альтернативный препарат во избежание сомнений при обострении СКВ в будущем

15. Каков главный принцип терапии лекарственной волчанки?

Первый и самый важный принцип лечения данного заболевания — отмена препарата, спровоцировавшего волчаночный синдром

16. Какова тактика ведения пациентки с вызванной прокаинамидом лекарственной волчанкой, клиническая картина которой представлена лихорадкой, артритом и плевритом?

Первое и непременное условие — отмена прокаинамида У большинства больных вскоре после отмены препарата клинические проявления постепенно уменьшаются В качестве симптоматического лечения назначают НПВС Незначительное число пациентов с тяжелым течением заболевания нуждаются в коротком курсе терапии преднизолоном, особенно при наличии у них таких осложнений, как плеврит, перикардит или легочные инфильтраты. Весьма эффективное средство для подавления (при необходимости) симптомов лекарственной волчанки — стероиды Применять более токсичные препараты (азатиоприн или циклофосфамид) для лечения лекарственной волчанки обычно не требуется

17. Больная поступила в клинику повторно, спустя 8 мес после лечения по поводу волчанки, индуцированной приемом прокаинамида. Клинические проявления волчаночного синдрома исчезли через 4 нед после отмены прокаинамида и короткого курса терапии преднизолоном. Пациентка не принимает преднизолон

уже более 6 мес; при этом клиническая картина заболевания отсутствует, однако вновь проведенное исследование сыворотки крови показало, что AHA содержатся в высоком титре. Каков план лечения данной больной?

В настоящее время лечение не требуется Нет ничего необычного в том, что тест на AHA в сыворотке крови остается положительным по прошествии нескольких месяцев и даже лет после перенесенного волчаночного синдрома, несмотря на быстрое исчезновение всех клинических проявлений заболевания У вышеописанной пациентки волчаночный синдром не разовьется до тех пор, пока она снова не станет принимать вызвавший заболевание препарат

18. Каким образом лекарственные препараты (в частности прокаинамид и гидра-лазин) индуцируют выработку волчаночных аутоантител и клинические проявления заболевания? Есть ли какие-либо данные, полученные с помощью экспериментальных моделей лекарственной волчанки на животных?

К развитию лекарственной волчанки приводит неспособность N-ацетилтрансферазы к превращению этих веществ в организме Таким образом, у "медленно ацетилирую-щих" людей чаще вырабатываются AHA и развивается клиническая картина заболевания Выявлено, что активированные нейтрофилы способны превращать вызывающие волчаночный синдром препараты в вещества, цитотоксичные для лимфоцитов и других клеток В процессе участвует фермент миелопероксидаза Выдвинута гипотеза, что важную роль в развитии заболевания играет повреждение иммунной системы этими токсичными метаболитами, которые, возможно, и приводят к высвобождению аутоантител или нарушению регуляции иммунного ответа

Патогенез лекарственной волчанки до конца не ясен Создание модели лекарственной волчанки на животных пока также не увенчалось успехом

Избранная литература

Fntzler M J , Rubm R L Drug-induced lupus In Wallace D J , Hahn В Н (eds) Dubois' Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, 442-453

HessE V.MongeyA В Drug related lupus Bull Rheum Dis, 40(4) 1-8,1991

Jiang X, Khursigara G, Rubm R L Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils Science, 266 810-813,1994

Kotzm В L , O'Dell J R Systemic lupus erythematosus In Frank M M , Austen К F , Cla-man H N, Unanue E R (eds) Samter's Immunologic Diseases, 5th ed Boston, Little, Brown & Co, 1995, 667-697

Monestier M , Kotzm В L Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus syndromes Rheum Dis Clm North Am , 18 415-436, 1992

Portanova J P , Arndt R E Tan E M , Kotzm В L Anti-histone antibodies in idiopathic and drug-induced lupus recognize distinct mtrahistone regions J Immunol, 138 446-451,1987

RubmR L.BurlmgameR W.ArnettJ E , et al IgG but not other classes of anti-(H2A-H2B-DNA) is an early sign of procamamide-mduced lupus J Immunol, 154 2483-2493, 1995

Solmger A M Drug-related lupus Clinical and etiologic considerations Rheum Dis Clm North Am, 14 187-202,1988

Tortontis M С , Tan E M , McNally E M , Rubm R L Association of antibody to histone complex H2A-H2B with symptomatic procamamide-mduced lupus N Engl J Med , 318 1431-1436,1988

ГЛАВА 22. СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

David H. Collier, M.D.

1. Дайте определение системной склеродермии (ССД).

Системная склеродермия (sclero — уплотнение, derma — кожа) — это редкое заболевание соединительной ткани, наиболее характерное проявление которого — уплотнение или фиброз кожи. Заболевание отличается полиморфизмом — как по степени вовлечения внутренних органов, так и по течению и тяжести клинических проявлений.

Американским институтом ревматологии разработаны предварительные критерии диагностики данного заболевания. Главный критерий Склеродермическое поражение кожи проксимальнее пястно-фаланговых или

плюснефаланговых суставов Малые критерии Склеродактилия

Рубчики на дистальных фалангах пальцев Двусторонний базальный фиброз легких

Для установления диагноза ССД требуется наличие главного и двух малых критериев. Однако распознать с помощью данных критериев ранние стадии заболевания невозможно.

2. Какова классификация склеродермии?

1. Ограниченная (очаговая) склеродермия: поражение кожи вследствие фиброза дермы без вовлечения внутренних органов.

а. Кольцевидная: единичные или множественные (генерализованные) очаги поражения в виде бляшек с преимущественным поражением кожи туловища, б. Линейная склеродермия: очаги в виде полос уплотненной кожи, локализуются чаще на конечностях, но могут распространяться и на лицо (удар саблей). 1. Системная склеродермия.

а. Диффузная склеродермия: фиброз кожи локализуется проксимальнее локтевых или коленных суставов, включая шею и туловище. У данной группы больных может наблюдаться феномен Рейно в течение первого года болезни; у них также чаще поражаются внутренние органы: легкие, почки, сердце. Нередко при этой форме выявляются антитела к топоизомеразе-1 (анти-8с!-70-антитела) и в исключительных случаях — антитела к центромерам.

б. Лимитированная склеродермия: фиброз кожи кистей, предплечий и стоп, но может затрагивать лицо и шею. У данной группы больных феномен Рейно наблюдается годами, у них также развиваются телеангиэктазии, кальцифи-каты в коже, а позднее присоединяется легочная гипертензия. У таких пациентов часто определяются антитела к центромерам.

3. Перекрестный (overlap) синдром: склеродермия в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями.

3. Что такое CREST-синдром?

Этот термин применим к подгруппе больных, страдающих лимитированным системным склерозом и имеющих:

С — Calcinosis (кальциноз);

R — Reynaud's phenomenon (феномен Рейно);

Е — Esophageal dysmotility (нарушение моторики пищевода);

S — Sclerodactyly (склеродактилия);

Т — Telangiectasias (телеангиэктазии).

Однако лучше использовать термин "лимитированный системный склероз", поскольку CREST-синдром описан у очень ограниченного числа пациентов с лимитированным системным склерозом.

4. У кого развивается системная склеродермия?

Системная склеродермия диагностируется преимущественно у женщин (соотношение женщин и мужчин — 3 : 1) в возрасте от 35 до 64 лет. Заболевание редко встречается у детей, а также у взрослых до 30 лет. Немного чаще болеют женщины негроидной расы детородного возраста, но если рассматривать данные относительно всех возрастных периодов, выраженного преобладания системной склеродермии у чернокожих пациентов по сравнению с белыми не обнаруживается.

5. Каковы заболеваемость и распространенность системной склеродермии?

Данные исследований, анализирующих количество уточненных диагнозов системной склеродермии за определенный период, очень сильно различаются. Исследования, проведенные до 1975 г., показывают, что заболеваемость (число новых случаев заболевания/популяционная группа/период) составляла 0,6-2,3 случаев на 1 млн населения. По данным исследований, проводимых после 1975 г., заболеваемость составляет 6,3-12 случаев на 1 млн населения. Выводы о распространенности заболевания осуществляются на основании данных о заболеваемости; специальных исследований по этой проблеме не проводится. Так, до 1975 г. распространенность системной склеродермии составляла 4 случая на 1 млн населения, а после 1975 г. — уже более 126 случаев на 1 млн. Это означает, что врач общей практики за период своей врачебной деятельности наблюдает в среднем один случай системной склеродермии.

6. Опишите поражения кожи при системной склеродермии.

Основной признак системной склеродермии — уплотнение кожи, развивающееся вследствие патологической выработки коллагена I типа фибробластами кожи, а также избыточных отложений гликозаминогликанов и фибронектина во внеклеточном матриксе. В очагах уплотнения кожи атрофируются потовые железы и выпадают волосы. Внешне у больного имеются пораженные и непораженные участки кожи. Однако исследования показали наличие проколлагена-1 и адгезивных молекул во всех участках дермы, что свидетельствует о генерализованном протекании патологического процесса. Уплотнение кожи начинается на пальцах и кистях рук практически во всех случаях системной склеродермии. Если первые очаги появи-

I лись на других участках, следует подумать об очаговых формах склеродермии или

\ об эозинофильном фасциите.

Кальциноз — это отложения гидроксиапатитов в коже, которые преимущественно локализуются на кистях (особенно в области проксимальных межфаланговых суставов и ногтевых фаланг), вокруг суставов и над костными выступами (особенно на

разгибательной поверхности локтевого и коленного суставов), однако не исключено их обнаружение и на других участках тела. Отложения кальция твердые, шероховатые, обычно безболезненные на ощупь; величина их варьируется от 1 мм до нескольких сантиметров. Они могут воспаляться, инфицироваться или изъязвляться. При вскрытии очага выделяется белая крошковатая масса.

Телеангиэктазии — это расширенные венулы, капилляры и артериолы. При системной склеродермии телеангиэктазии имеют вид овальных или неправильной формы пятен величиной 2-7 мм в диаметре и располагаются на кистях, лице, губах и слизистой оболочке полости рта. Чаще всего они встречаются при лимитированной форме системной склеродермии.

Натяжение кожи лица у больной, страдающей системной склеродермией. Обратите внимание на выраженные радиальные морщины вокруг рта (симптом кисета)

7. Опишите дальнейшую эволюцию этих видов поражения кожи. Поражение кожи с ее уплотнением и натяжением проходит разные стадии эволюции. Однако у большинства больных, не получающих лечения, кожа становится мягче или атрофируется через 3-10 лет от начала заболевания. Тяжесть поражения внутренних органов не уменьшается с улучшением состояния кожи и может со временем усиливаться.

Кальциноз сохраняется годами. Его очень трудно лечить, эффективная терапия не разработана. В настоящее время используют варфарин (1-2,5 мг/сут в целях ин-гибирования Gla-белка матрикса), гидроксид алюминия, дилтиазем, пробенецид и бисфосфонаты в высоких дозах.

Телеангиэктазии, как правило, сопровождаются только косметическими неудобствами. Со временем они самопроизвольно исчезают. Для их удаления с некоторым успехом применяется лазеротерапия.

8. Что такое феномен Рейно?

Феномен Рейно — это эпизодические, самопроизвольно купирующиеся и обратимые вазомоторные расстройства, проявляющиеся симметричным изменением цвета пальцев кистей и стоп, иногда ушей, носа и губ. Порядок изменения цвета таков' по-бледнение, цианоз и эритема (белый, синий и красный цвета), которые возникают

при охлаждении и/или стрессовой ситуации. Для установления диагноза феномена Рейно не обязательно наблюдать все три цвета: достаточно эпизодического появления побледнения или цианоза, после которых возникает эритема или кожа приобретает обычный цвет. При этом больные могут жаловаться на онемение, покалывание или боль в пораженных участках (глава 78).

9. Как отличить первичный феномен Рейно от вторичного?

Первичный феномен Рейно — идиопатический, развивается без видимой причины, то есть органического поражения сосудов. Пациенты предъявляют жалобы только на изменение цвета конечностей, у них нет поражений внутренних органов. Данное состояние называется болезнью Рейно.

Вторичный феномен Рейно проявляется как симптом какого-либо заболевания — системной склеродермии, смешанного заболевания соединительной ткани, системной красной волчанки или некоторых злокачественных опухолей. *
 
 

10. У кого развивается феномен Рейно?

В основном у молодых женщин. Распространенность болезни Рейно в общей популяции составляет примерно 10 %, а среди женщин молодого возраста — 20-30 %.

Феномен Рейно выявляется почти у всех пациентов с системной склеродермией, причем у 70 % из них он служит ранним проявлением заболевания.

11. Какие исследования у пациента с феноменом Рейно подтвердят наличие у него системной склеродермии на ранней стадии?

• Наличие антинуклеарных антител, антител к центромерам или антител к топо-изомеразе 1 (анти-8с!-70-антитела).

'^J • Изменения капиллярного русла ногтевого ложа — уменьшение числа капилляров и/или их дилатация (глава 78).

q. • Явления тендовагинита: утолщения по ходу сухожилий и шум трения в области сухожильных влагалищ.

• Плотный отек пальцев или ног.

• Сопутствующий рефлюкс-эзофагит. i

12. Как лечить феномен Рейно?

Пациентам с феноменом Рейно прежде всего необходимо содержать руки и тело в тепле. Многие из них все время носят перчатки. При выходе на холод можно пользоваться химическими грелками. Иногда помогают ванночки с теплой водой.

Больной непременно должен бросить курить. У больных, страдающих системной склеродермией, этот метод практически неэффективен.

Применяются различные вазодилататоры, и в первую очередь — антагонисты кальция (прежде всего нифедипин). Дилтиазем и другие новые блокаторы кальциевых каналов назначаются в том случае, если у больного имеется непереносимость нифедипина. Дозы препаратов увеличивают до тех пор, пока не достигнут желаемого эффекта или же развития побочных эффектов, которые больной не сможет переносить. Празозин, доксазозин и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента также используются как вазодилататоры, но они менее эффективны, чем антагонисты кальция. На пораженные участки кожи 3 раза в день на 20 мин наносят небольшое количество мази с нитроглицерином; данный метод достаточно эффективен, но часто вызывает у пациента головную боль. Также рекомендуется принимать '/₂ таблетки аспирина в день для уменьшения агрегации тромбоцитов. При тяжелых проявлениях синдрома Рейно внутривенно вводят простациклин или его аналог (ило-прост)

13. Какова степень поражения органов и систем при диффузной и лимитированной склеродермии?
 

14. Как развиваются патофизиологические нарушения, лежащие в основе поражения желудочно-кишечного тракта при системной склеродермии?

Хотя длительных наблюдений за прогрессированием анатомических изменений желудочно-кишечного тракта не проводилось, можно с определенной вероятностью воспроизвести цепочку патологических процессов, которые приводят к дисфункции ЖКТ. Первый этап — нарушение нервной регуляции вследствие поражения артери-ол vasa nervorum, что приводит к нарушению моторики. Второй этап — атрофия гладких мышц. И третий — фиброз мыщц.

15. Как оценить степень нарушения моторики пищевода при системной склеродермии?

Нарушение моторики пищевода подтверждается манометрическим исследованием, кинеэзофагографией или же обычной серией рентгенографических снимков, контролирующих прохождение бария по пищеводу. На практике манометрия применяется редко (хотя и относится к самым чувствительным исследованиям) из-за плохой переносимости ее больными Эндоскопию назначают для выявления рефлюкс-эзофагита, кандидоза, феномена "пищевода Барретта" и стриктур нижних отделов пищевода.

16. Как лечить нарушение моторики пищевода у пациентов с системной склеродермией?

Лечение направлено на снижение осложнений, возникающих вследствие заброса кислого содержимого желудка в пищевод: эзофагита, стриктур или аспирации желудочного содержимого во сне. Изголовье кровати обязательно поднимают на 10 см, использование большого количества подушек может только ухудшить состояние, поскольку в положении полусидя желудок у больного поджимается. Прием пищи прекращается за 3 ч до отхода ко сну Кислотность желудочного содержимого понижают с помощью вечернего приема антацидов, Н₂-гистаминоблокаторов или, при нарастании симптомов, омепразола или лансопразола. Препараты, влияющие на моторику ЖКТ (метоклопрамид или цизаприд), оказывают хорошее воздействие лишь на ранних стадиях заболевания; с нарастанием фиброзных изменений гладкой мускулатуры эти препараты становятся неэффективными. <шэд а кннфы* мяс¹

17. При системной склеродермии могут развиваться поражения как тонкого, так и толстого кишечника. На что жалуются такие больные? Какие симптомы при этом наблюдаются?

К главным проявлениям относятся стаз содержимого кишечника и его дилатация, вызванные нарушением перистальтики, которое также приводит к росту бактериальной микрофлоры Позднее на первое место выходит синдром нарушения всасывания (синдром мальабсорбции). Больные жалуются на вздутие живота и боли, связанные с расширением просвета кишки и стазом содержимого; у них выявляются симптомы кишечной непроходимости или наблюдается диарея, обусловленная дисбактериозом или нарушением всасывания. Если степень мальабсорбции увеличивается, у пациента появляются симптомы гиповитаминоза или электролитные нарушения

У пациентов с поражением толстого кишечника при ирригоскопии обнаруживаются дивертикулообразные выпячивания на широком основании (дивертикулы с "открытым ртом") Необходимо иметь в виду, что исследования с барием относительно противопоказаны больным системной склеродермией, у которых ослаблена моторика кишечника, поскольку существует риск развития у них кишечной непроходимости.

При заполнении барием толстого кишечника у пациента с системной склеродермией выявляются дивертикулы с "широким ртом" (стрелки)

18. Как лечить поражения тонкого и толстого кишечника у данных больных?

На ранних стадиях заболевания применяется стимуляция моторики кишечника ме-токлопрамидом или цизапридом. Для улучшения перистальтики за 30 мин до еды назначают эритромицин (агонист мотилина) по '/₂ таблетки. Сообщается, что в тяжелых случаях наблюдается эффект от ежедневных инъекций октреотида Клетчатка, применение которой дало хорошие практические результаты, способствует работе толстого кишечника, но может ухудшать проявления со стороны тонкого кишечника. Диарею следует лечить немедленно, принимая во внимание рост бактериальной микрофлоры Целесообразно назначение антибиотиков, действующих на флору кишечника (метронидазол, тетрациклин или амоксициллин). В большинстве случаев на фоне антибиотикотерапии диарея прекращается. Применения препаратов, ослабляющих перистальтику (парегорик и лоперамид), необходимо избегать. Если диарея продолжается, значит нужно лечить синдром мальабсорбции. Подавляющей части

больных прописывают витамины, минеральные элементы и жидкость перед приемом пищи. В переводе на полное парентеральное питание пациенты нуждаются редко.

19. Какая форма склеродермии приводит к развитию интерстициального поражения легких, а какая — к легочной гипертензии?
 

20. Опишите клинические проявления легочной патологии, развивающейся при

системной склеродермии.

Интерстициальное поражение легких, выявляемое при рентгенологическом исследовании, у многих больных протекает бессимптомно. Клинические проявления нарастают постепенно: появляются одышка и непродуктивный кашель при физической нагрузке, повышенная утомляемость. Со временем одышка наблюдается и в покое. При объективном обследовании характерна крепитация, выслушиваемая в начале вдоха (феномен Велькро). Боли в области грудной клетки, вызванные плевритом, встречаются редко.

Пациенты, страдающие легочной гипертензией, отмечают постепенное нарастание тяжести одышки: сначала она возникает при физической нагрузке, а затем и в покое с появлением отеков на ногах. При объективном обследовании выявляются акцент II тона на легочной артерии, ритм галопа из-за перегрузки правого желудочка, шум недостаточности трикуспидального клапана или клапана легочной артерии, набухание вен шеи и отеки на ногах. На рентгенограммах или КТ-сканограммах обнаруживается интерстициальный фиброз преимущественно в нижних отделах легких.

Идаерстициальное поражение легких у пациента с системной склеродермией''

21. Опишите поражение сердца при системной склеродермии.

По данным патологоанатомических исследований, поражение сердца, не связанное с патологией легких или почек, встречается довольно часто (в 50 % случаев), однако клинические проявления сердечной патологии у больных выражены весьма незначительно. Перикардиальный выпот, а также поражения эндокарда выявляются гораздо чаще уже при вскрытии. У большинства пациентов при склеродермии развивается фиброз миокарда, как правило очаговый, но в равной степени распространяющийся в правом и левом отделах сердца. У многих больных наблюдается поражение коронарных артерий — частное проявление генерализованного поражения сосудов. Применение кортикостероидов в высоких дозах также может усиливать патологию коронарных артерий. У пациентов обнаруживаются нарушения ритма и сердечная недостаточность. Нарушения ритма до появления желудочковых аритмий обычно не лечат. Терапию сердечной недостаточности проводят по обычным схемам.

22. Почечная недостаточность — одно из самых тяжелых осложнений системной склеродермии. Каков механизм развития этого осложнения?

Почечная недостаточность может развиться остро при так называемом "остром почечном кризе" на фоне длительной артериальной гипертензии, реже она развивается постепенно на фоне нормального артериального давления.

Острый почечный криз характеризуется внезапным началом с развитием злокачественной гипертензии с ретинопатией III степени (кровоизлияния по типу "языков пламени" и/или отложений по типу "ватных комочков") или IV степени (отек соска зрительного нерва). Функция почек быстро снижается (в течение месяца). Результаты лабораторных исследований выявляют снижение функции почек, тромбо-цитопению потребления, гемолитическую микроангиопатию и повышение концентрации ренина (в 2 раза и более в анализах мочи). Почечный криз обычно развивается у пациентов с диффузной формой системной склеродермии и, как правило, в ранние сроки от начала заболевания, в среднем через 3,2 года, в осеннее или зимнее время. Прогноз у таких больных неблагоприятный.

Длительно текущая артериальная гипертензия предрасполагает к развитию почечной недостаточности. Прогрессирование почечной недостаточности на фоне нормального артериального давления, без почечного криза, наблюдается очень редко. Применение больших доз глюкокортикостероидов повышает риск развития почечной недостаточности у пациентов, страдающих системной склеродермией.

23. Какие лечебные мероприятия помогают предотвратить развитие почечной недостаточности у больных, страдающих системной склеродермией? Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) резко уменьшает вероятность и степень поражения почек при системной склеродермии. У всех пациентов с системной склеродермией необходимо поддерживать уровень ди-астолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст. Из ингибиторов АПФ наиболее изучены каптоприл и эналаприл.

24. Каковы поражения костей и суставов при системной склеродермии?

Поражение костей в основном связано с резорбцией костной ткани Наиболее характерен акросклероз с остеолизом ногтевых фаланг. Описаны явления резорбции ребер, грудины, акромиона, лучевой и локтевой костей. Часто возникают артралгии и утренняя скованность, но эрозивный артрит развивается редко. Наблюдаются деформации кистей и анкилозы, но они обусловлены патологическими фиброзноскле-

ротическими изменениями тканей вокруг суставов, а не поражениями самих суставов. Сухожильные влагалища могут воспаляться, и на поверхность сухожилий и влагалища выпадает фибрин, как при артрите. По ходу сухожилий в области запястья, голеностопных суставов, в подколенной области пальпируются утолщения и определяется шум трения. В основном подобные явления тендовагинита встречаются у больных, страдающих диффузной формой системной склеродермии.

Поражение суставов и кожи при системной склеродермии Кожа уплотнена, натянута, что привело к деформации и ограничению подвижности пальцев Обратите внимание на склеродактилйк и изъязвление ногтевых фаланг 01

25. Опишите три типа поражения мышц при системной склеродермии.

1. Умеренная слабость проксимальных мышц вследствие доброкачественной мио-патии невоспалительного генеза. Результаты гистологического исследования либо в пределах нормы, либо выявляют атрофию мышечных волокон 2-го типа, которая связана с обездвиженностью и приемом кортикостероидов. Концентрация мышечных ферментов в пределах нормы.

2. Умеренное повышение концентрации мышечных ферментов; наличие симптома "восковообразной" слабости мышц. На биопсии обнаруживаются интерстициальный фиброз и атрофия мышечных волокон Выявляется умеренная инфильтрация клетками воспалительного ряда.

3 Миопатия воспалительного генеза с повышением концентрации ферментов (как при полимиозите). У таких пациентов следует исключить перекрестный синдром; многие из них рассматриваются как страдающие смешанным заболеванием соединительной ткани.

26. Какие аутоантитела выявляются при диффузной и лимитированной системной склеродермии?
 

27. Воздействие каких химических веществ приводит к развитию склеродермопо-добных состояний?

Винила хлорид (подтверждено большим количеством наблюдений)

Кремниевая пыль (впервые выявлено у золотодобытчиков)

Рапсовое масло, загрязненное анилиновым красителем (его использование вызвало токсический синдром, наблюдавшийся в Испании в 1981 г )

Примесь L-триптофана (привело к массовому возникновению синдрома эозино-филии-миалгии) -'

Органические растворители Ароматические углеводороды (толуол, бензол) Алифатические углеводороды

Хлорированные (трихлорэтилен, перхлорэтилен) '<• Нехлорированные (нафтил-и-гексан, гексахлорэтан)

Эпоксидная смола

Лекарственные препараты Блеомицин

Вещества, подавляющие чувство голода

Силикон (протезы груди)

28. Какие лекарственные средства используются для лечения поражений кожи при системной склеродермии?

Для успешного лечения склеродермии пока не найдено достаточно эффективных препаратов, применявшиеся препараты представлены ниже.

• Колхицин (0,6 мг 2 раза в день) — побочные действия немногочисленны, но эффективность весьма мала.

•р-Аминобензойная кислота (3 г 4 раза в день) — побочные действия немногочисленны; назначается для лечения келоидных изменений кожи. Результаты лечения системной склеродермии в эксперименте не проверены

¹ D-Пеницилламин (постепенное увеличение дозы до 1000 мг/сут) — по результатам ретроспективных наблюдений (не проверенных экспериментально) выявлена положительная динамика в лечении поражения кожи и интерстициаль-ного поражения легких. D-Пеницилламин — относительно токсичный препарат, он наиболее изучен среди всех препаратов, применяющихся при системной склеродермии.

• Хлорамбуцил — неэффективность доказана надежным проспективным исследованием

• Кортикостероиды — повышают риск развития почечного криза; их назначения следует избегать.

• Имеется ограниченный опыт использования препаратов, в их числе.

— метотрексат;

— экстракорпоральная фотохемотерапия (фотоферез);

— плазмаферез,

— 5-фторурацил,

— гамма-интерферон;

— циклоспорин.

Избранная литература

Althan R. D., Medsger Т A., Bloch D. A., Michel B. A. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma) Arthritis Rheum., 34.403-413,1991

Borg E J. Т , Piersma-Wichers G., Smit A J. et al Serial nailfold capillary microscopy in primary Raynaud's phenomenon and scleroderma. Semin Arthritis Rheum., 24.40-47,1994.

Claman H. N., Giorno R C., Seibold J. R. Endothehal and fibroblastic activation m scleroderma The myth of the "unmvolved skin". Arthritis Rheum., 34.1495-1501,1991

Clements P. J., Furst D. E. (eds). Systemic Sclerosis. Baltimore, Williams and Wilkms, 1996 Donohoe J. F. Scleroderma and the kidney. Kidney Int., 41: 462-477,1992.

Janosik D. L, Osborn T. G., Moore T. L. et al. Heart disease in systemic sclerosis. Semm. Arthritis Rheum., 19:191-200,1989.

LeRoy E C., Black C., Fleischmajer R. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis. J. Rheumatol., 15. 202-205,1988.

Medsger T. A Treatment of systemic sclerosis. Ann. Rheum Dis. 50: 877-886,1991.

Meehan R, Spencer R. Systemic sclerosis. Immunol. Allergy Clm. North Am., 13 313-334,1993

Sjogren R. W. Gastrointestinal motihty disorders in scleroderma. Arthritis Rheum., 37: 1265-1282,1994.

Steeh V. D., Costantmo J. P., Shapiro A. P. et al. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis Relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann. Intern Med., 113-352-357,1990.

Steen V D , Lanz J К, Conte С et al. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. A retrospective study Arthritis Rheum., 37: 1290-1296,1994.

Steen V. D , Medsger T. A Epidemiology and natural history of systemic sclerosis. Rheum Dis. Clm. North Am., 16: 641-654,1990.

Steen V. D., Owens G. R., Fmo G. J. et al. Pulmonary involvement m systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum., 28: 759-767,1985.

Wemer E. S., Hildebrandt S., Senecal J. L. et al. Prognostic significance of anticentromere antibodies and anti-topoisomerase 1 antibodies in Raynaud's disease: A prospective study. Arthritis Rheum., 34:68-77,1991.

ГЛАВА 23. СИНДРОМ ЭОЗИНОФИЛЬНОЙ МИАЛГИИ, ДИФФУЗНЫЙ ФАСЦИИТ С ЭОЗИНОФИЛИЕЙ И РЕВМАТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С ИМПЛАНТАЦИЕЙ СИЛИКОНОВЫХ ПРОТЕЗОВ ГРУДИ

Gregory J. Dennis, M.D.

СИНДРОМ ЭОЗИНОФИЛЬНОЙ МИАЛГИИ

1. Перечислите характерные клинические признаки синдрома эозинофильной миалгии (СЭМ), наблюдаемые в начале заболевания.
 

2. Какие проявления СЭМ развиваются позже?
 

3. СЭМ — болезнь Старого или Нового Света?

Диагноз СЭМ впервые был поставлен в 1989 г. в США, когда заболевание приобрело массовый характер. Наибольшее количество заболевших было отмечено в восточных штатах США, а первые случаи были зарегистрированы в Лос-Аламосе, штат Нью-Мексико За пределами США зафиксировано очень мало случаев заболевания. При дальнейшем наблюдении за пациентами был выявлен широкий спектр клинических проявлений СЭМ.

4. С каким химическим веществом связывают развитие СЭМ?

С L-триптофаном (пищевой добавкой). СЭМ — заболевание, похожее на токсический синдром, вызванный употреблением денатурированного рапсового масла в Испании (1981 г.).

5. Какие три основных симптома выделены Центром контроля за заболеваниями (ЦКЗ) в качестве диагностических критериев для регистрации заболевших?

1. Эозинофилия в крови более 10⁹/л.

2. Генерализованные сильные боли в мышцах, ограничивающие повседневную двигательную активность больного.

3. Невозможность объяснить появление вышеуказанных симптомов наличием новообразования или инфекционного заболевания.

6. Какое количество случаев СЭМ, отвечавших полностью всем критериям ЦКЗ, зарегистрировано в США?

ЦКЗ зарегистрировал более 1500 случаев (в том числе 38 — с летальным исходом). Больных, по-видимому, было гораздо больше, однако поскольку имеющиеся у них симптомы не соответствовали всем критериям ЦКЗ, то их не зарегистрировали как пациентов с СЭМ,

7. Перечислите наиболее вероятные осложнения СЭМ.

Склеродермоподобное уплотнение кожи Нейропатия Гиперпигментация Миопатия Миалгии Одышка Болезненные сокращения мышц (крампи) Ухудшение самочувствия Артралгии Слабость

8. При каких заболеваниях поражение кожи сходно с таковым при СЭМ?

С эозинофильным фасциитом и системной склеродермией.

9. В какой период развивается поражение кожи при СЭМ?

В первые 3-6 мес от начала заболевания. Отек не всегда предшествует появлению кожного поражения, чаще оно возникает на фоне узелкового муциноза кожи. Склеродермоподобное уплотнение кожи распространяется так же, как и при различных формах идиопатической системной склеродермии — может быть диффузным, ограниченным или очаговым. Кроме того, у больных, страдающих СЭМ, наблюдается гиперпигментация кожи.

10. Какие проявления системной склеродермии нетипичны для СЭМ?

Феномен Рейно, очаги ишемического повреждения пальцев, уплотнения по ходу сухожилий и акросклероз.

11. Как дифференцировать СЭМ от эозинофильного фасциита (ЭФ)?

1. У больных СЭМ отмечается гораздо большее число случаев развития системного поражения, лихорадки, и они чаще нуждаются в госпитализации.

2. Воспалительные процессы при СЭМ протекают как в дерме, так и в подлежащих тканях, в то время как при эозинофильном фасциите воспаление происходит преимущественно в подлежащих тканях.

3. При СЭМ чаще развиваются периневральные воспалительные инфильтраты.

4. При ЭФ в биопсийном материале обнаруживается больше отложений иммуно-глобулинов и комплемента.

12. Каковы проявления поражения мышц при СЭМ?

• Внезапные миалгии — один из характерных признаков СЭМ. Через год от начала заболевания миалгии сохраняются более чем у 50 % пациентов.

• Сильные болезненные спазмы мышц наблюдаются у 43-90 % больных с хроническим течением СЭМ.

• Миопатия развивается в начале заболевания или позже; в большинстве случаев причиной ее является перимиозит, реже — мионекроз или микроангиопатия.

13. Какие типы поражения периферических нервов обнаруживаются у больных СЭМ?

Аксонная сенсорно-двигательная полинейропатия — наиболее частое поражение периферических нервов. Реже диагностируются множественный мононеврит, демие-линизирующая нейропатия и постуральный тремор.

14. Соответствует ли степень клинических проявлений нейропатии при СЭМ данным электродиагностических исследований?

Клинические проявления сенсорной нейропатии наблюдаются часто, но их степень не всегда соответствует результатам электродиагностических исследований. Данное об-

стоятельство можно объяснить тем, что стандартное измерение скорости проведения импульса по нерву не позволяет зарегистрировать поражение мелких кожных нервов.

15. Сколь значима слабость у больных, страдающих'СЭМ?

Слабость является важной проблемой у большинства пациентов с самого начала заболевания. Она развивается у 95 % больных СЭМ и служит одной из главных причин нетрудоспособности.

16. Назовите патогномоничные симптомы СЭМ.

Для этого заболевания нет патогномоничных симптомов. На ранней стадии проявлений мало: болезненность мышц при пальпации и высыпания на коже — вот, пожалуй, и все, что можно обнаружить. Часто развивается продромальное состояние, похожее на грипп, представленное болью в мышцах, кашлем, одышкой, слабостью. Иногда встречаются другие неспецифические и общие симптомы.

17. Каков главный диагностический признак СЭМ?

Главный диагностический признак СЭМ — высокая степень эозинофилии крови. Чаще всего, однако, она бывает транзиторной и наблюдается только на ранних стадиях заболевания. Отсутствие эозинофилии не препятствует установлению диагноза СЭМ. Также имеет место дегрануляция эозинофилов в кусочках ткани, взятых при биопсии.

18. Опишите основные патологические процессы, обнаруживаемые в мышечной ткани, полученной при биопсии.

Фиброплазия

Инфильтрат из клеток воспаления (эозинофилы в нем выявляются редко). Инфильтрат в основном сконцентрирован в перимизии и фасциальной ткани, но также определяется в эндомизии и периваскулярных областях

Окклюзионная микроангиопатия

19. Как лечить СЭМ?

У пациентов с СЭМ необходимо исключить из рациона продукты, содержащие L-триптофан. Эта мера, однако, не всегда обеспечивает улучшение состояния. Степень ответной реакции организма на глюкокортикостероиды различна, но длительное их применение неэффективно. Данные о дополнительном введении иммуномо-дуляторов противоречивы.

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ФАСЦИИТ (ДИФФУЗНЫЙ ФАСЦИИТ С ЭОЗИНОФИЛИЕЙ)

20. Связан ли эозинофильный фасциит (ЭФ) с приемом химических веществ?

Нет. Эозинофильный фасциит — это заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии. Впервые описано в 1974 г., не обусловлено употреблением химических веществ. Оно рассматривается вместе со склеродермией и склеродермоподобными синдромами, но у большинства пациентов с ЭФ, в отличие от таковых со склеродермией, наблюдаются феномен Рейно и поражение капилляров ногтевого ложа (появлению их у некоторых больных способствует тяжелая физическая нагрузка).

21. Перечислите самые ранние клинические проявления ЭФ.

Диффузный отек

Скованность

Болезненность пораженных участков

22. Каковы типичные области поражения при ЭФ?

Обычно изменение кожи возникает одновременно на всех пораженных участках. Наиболее частый вариант распространения патологического процесса — симметричное поражение конечностей: при этом проксимальные отделы страдают в большей степени, чем дистальные.

В начальном периоде ЭФ нередко происходят тяжелые индуративные изменения кожи и подлежащих тканей пораженных областей, сопровождающиеся появлением так называемого симптома "апельсиновой корки". Хотя индуративные процессы развиваются в основном на конечностях, не исключено вовлечение в процесс туловища и лица.

23. Какая патология опорно-двигательного аппарата наблюдается у больных, страдающих ЭФ?

При ЭФ поражаются фасции, поэтому у многих больных отмечается раннее появление синдрома карпального канала; иногда развиваются сгибательные контрактуры пальцев.

24. Характерна ли эозинофилия для всего периода заболевания?

Эозинофилия часто наблюдается на ранних стадиях заболевания, однако со временем она, как правило, уменьшается. Степень эозинофилии не соответствует активности заболевания.

25. Встречаются ли при ЭФ осложнения со стороны крови?

Да, самые различные. У незначительного числа больных описаны случаи тромбоци-топении, апластической анемии и миелодиспластического синдрома. Предполагают, что патогенез этих состояний связан с аутоиммунными механизмами. Вышеуказанные осложнения развиваются в любом периоде болезни, вне зависимости от степени тяжести заболевания.

26. Какое гистологическое исследование лучше всего подтверждает диагноз ЭФ?

Глубокая трепанобиопсия пораженного участка. Кусочек исследуемой ткани должен содержать участок кожи, подкожной клетчатки, фасции и мышечные волокна. Хотя процессы воспаления и фиброза присутствуют во всех слоях, они наиболее выражены в фасции. Воспалительный инфильтрат богат лимфоцитами, плазмоцитарными клетками и гистиоцитами. Могут обнаруживаться также эозинофилы, особенно на ранних стадиях заболевания.

27. Какие еще изменения, кроме эозинофилии, обнаруживаются при лабораторных исследованиях?

Практически у всех больных, кроме эозинофилии, выявляется только один лабораторный признак — гипергаммаглобулинемия. В основном повышение общего количества гаммаглобулинов происходит за счет фракции IgG.

28. Опишите течение заболевания у пациентов, страдающих ЭФ.

У большинства пациентов проявления заболевания со временем самопроизвольно уменьшаются, и через 2 года или позже наступает полная ремиссия. У некоторых, менее удачливых больных наблюдается персистирующее или рецидивирующее течение ЭФ. Развитие стойких контрактур приводит к постоянной потере трудоспособности.

29. Существуют ли эффективные методы лечения ЭФ?

При использовании кортикостероидов происходит существенное и быстрое снижение как степени эозинофилии, так и фасциита. Данные об эффективности применения других лекарственных препаратов (в частности циметидина, гидроксихлорокви-на, пеницилламина и иммунодепрессантов) весьма различны.

30. Каков показатель прогрессировать заболевания у пациентов, не получающих никакого лечения?

У таких больных воспалительные процессы в фасциях вызывают развитие контрактур в 85 % случаев. Кроме того, на ранее индуративно измененных участках кожи после спадения отека часто развивается симптом "апельсиновой корки".

31. Распространяются ли воспалительные процессы за пределы фасции?

Клеточная инфильтрация глубоких слоев дермы обнаруживается более чем у 30 % пациентов. Имело место распространение воспалительного инфильтрата на соединительную ткань эпимизия и перимизия. Однако некроз мышечных волокон с фагоцитозом наблюдается редко.

32. Когда у больного подозревается ЭФ?

При наличии у него следующих признаков:

• склеродермоподобное уплотнение кожи;

• нераспространение уплотнения кожи на пальцы;

• эозинофилия крови;

• отсутствие феномена Рейно.

РЕВМАТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С ИМПЛАНТАЦИЕЙ СИЛИКОНОВЫХ ПРОТЕЗОВ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(В ПОРЯДКЕ ДИСКУССИИ)

33. Назовите некоторые известные осложнения пластических вмешательств, увеличивающих объем молочной железы.

• Инфицирование.

• Кровотечения.

• Местный некроз кожи.

• Образование капсулы.

• Разрыв имплантата.

34. Когда появились первые сообщения о развитии заболеваний соединительной ткани у пациенток с протезами молочных желез?

Первое сообщение о заболевании соединительной ткани после протезирования молочных желез появилось в 1964 г. в Японии. Как оказалось, у одной пациентки наступило резкое улучшение состояния после удаления чужеродной субстанции. Первое упоминание в англоязычной литературе относится к 1979 г. Эти наблюдения преимущественно касались женщин, у которых пластика молочных желез проводилась методом инъекций силикона или парафина, не прошедших медицинские испытания. У пациенток с протезами молочных желез были выявлены следующие заболевания соединительной ткани: системная склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани, ревматоидный артрит, СКВ и сухой синдром (синдром Шегрена).

Многие пациентки жаловались на постоянную слабость, артралгии и миалгии, что не укладывается в клиническую картину какого-либо определенного заболевания соединительной ткани.

35. Какие типы медицинских полимеров по аналогии с силиконом могут гипотетически вызывать заболевание соединительной ткани?

Полидиметилсилоксан (ПДМС) — полимер, который широко применяется в различных областях: от пищевой промышленности до косметической и медицинской. Протезы молочной железы, которые вызывают заболевание соединительной ткани, изготавливают с использованием геля, получаемого в основном путем добавления винила к ПДМС.

36. Какое заболевание соединительной ткани развивается наиболее часто? Отличаются ли его клинические проявления от таковых при идиопатической форме этого заболевания?

Предполагают, что у пациенток с протезами молочных желез повышается риск возникновения различных заболеваний соединительной ткани, но самое серьезное беспокойство вызывает заболеваемость системной склеродермией. Клинические проявления системной склеродермии у пациенток с силиконовыми протезами молочных желез до сегодняшнего дня ничем не отличаются от таковых у пациенток без протезов.

37. Способствует ли удаление силиконового протеза молочной железы выздоровлению или улучшению состояния больной?

О выздоровлении или улучшении состояния пациенток после удаления протеза сообщается, однако такие случаи весьма немногочисленны. У этих пациенток обычно развивались ревматоидный артрит или СКВ, а не склеродермия. Тем не менее обратимость патологических процессов после удаления протезов свидетельствует о вероятном повышении связи между наличием силиконовых имплантатов и заболеванием соединительной ткани.

38. Играет ли силикон роль адъюванта при заболевании соединительной ткани?

В настоящее время нет веских научных доказательств предположения, что силикон выступает в качестве адъюванта. Следовательно, использование термина адъювант-ная болезнь человека по отношению к данной группе пациентов представляется неправильным. Предположительно, механизм заболевания, спровоцированного силиконом, можно объяснить тем, что:

1. Медицинский силикон содержит 25-33 % кремния, который, как показали исследования, дает адъювантный эффект и вызывает продукцию антител.

2. Силикон реагирует с участием клеток и образованием гранулем.

39. Существуют ли диагностически значимые особенности в результатах лабораторных исследований у пациенток с заболеваниями соединительной ткани на фоне имплантированных протезов молочных желез?

На сегодняшний день не выявлено никаких лабораторных признаков, позволяющих выделить из группы пациенток с протезами молочных желез тех, у кого впоследствии возникнут осложнения. Серологических или иных различий в лабораторных данных у больных с патологией соединительной ткани, имеющих протезы, и у пациенток с идиопатическими формами заболеваний также не обнаружено. У пациенток с сили-

коновыми протезами молочной железы часто определяются антинуклеарные антитела, но степень выраженности острофазовой реакции соответствует объективным данным наличия воспалительного процесса.

40. Помогают ли визуализирующие исследования выявлению пациентов с риском развития заболевания соединительной ткани (спорная проблема)?

Методы визуализации (маммография или МРТ молочных желез) помогают обнаружить разрыв имплантата у больной перед операционным вмешательством, однако не обладают диагностической ценностью при определении степени риска развития заболевания соединительной ткани у данной пациентки.

41. Повышает ли разрыв имплантата риск развития заболевания соединительной ткани?

До сих пор не доказано, что наличие видимого разрыва имплантата увеличивает степень риска развития заболевания соединительной ткани. Со временем происходит фрагментация поверхности большинства имплантатов молочной железы, что приводит к утечке, миграции или распространению содержимого имплантата в окружающие ткани. Согласно одной из гипотез, силиконовый гель способен просачиваться сквозь эластическую оболочку протеза.

42. Какие специфические рекомендации относительно силиконовых протезов молочных желез разработаны в США?

Применять силиконовые гелевые протезы в США не разрешено. Для определения взаимосвязи между силиконовыми протезами и заболеваниями соединительной ткани необходимы тщательные проспективные исследования с наблюдением за контрольной группой.

43. Показали ли проспективные исследования с наблюдением за контрольной группой взаимосвязь между силиконовыми протезами грудных желез и заболеваниями соединительной ткани?

На сегодняшний день проводились лишь ретроспективные исследования, причем в самых обширных и лучше всего проведенных из них не обнаружено статистически достоверной взаимосвязи между наличием силиконовых протезов грудных желез и заболеваниями соединительной ткани. Ни в одном исследовании не определено, обусловлены ли неспецифические жалобы относительно костно-мышечной системы наличием протезов молочной железы. Американский институт ревматологии, проводивший вышеуказанные исследования, опубликовал заключение, в котором отрицается взаимосвязь между силиконовыми протезами молочных желез и развитием заболеваний соединительной ткани. Столь однозначный вывод вызвал многочисленные споры и дискуссии. Но, к сожалению, хорошего проспективного исследования с наблюдением за контрольной группой и с участием достаточного количества больных до сих пор так и не проведено.

44. Какие еще имплантаты могут вызвать заболевания соединительной ткани или симптомы поражения костно-мышечной системы?

Протез височно-нижнечелюстного сустава

Силиконовые части протезов суставов

Подкожные инъекции коллагена

Инъекции парафина с целью увеличения объема груди

Избранная литература

Angell M. Do breast implants cause systemic disease? Science m the courtroom. N. Engl. J Med , 330:1748-1749,1994.

Bridges A J., Conley C., Wang G et al A clinical and immunologic evaluation of women with silicone breast implants and symptoms of rheumatic disease. Ann Intern. Med ,118 929-936,1993

Fock К M, Feng P H, Теу В Н. Autoimmune disease developing after augmentation mammoplasty: Report of 3 cases. J Rheumatol ,11- 98-100,1984.

Gabriel S. E., O'Fallon W. M., Kurland L T. et al. Risk of connective tissue diseases and other disorders after breast implantation. N. Engl. J. Med., 330:1697-1702,1994.

Kaufman L D The evolving spectrum of eosmophilia myalgia syndrome. Rheum. Dis Clm. North Am., 20- 973-995,1994.

Lakhanpal S , Gmsberg W. W., Michet C. J. et al. Eosmophilic fascntis: Clinical spectrum and therapeutic responses m 52 cases. Semm Arthritis Rheum., 17: 221-319,1988

Martin R W., Duffy J., Engel A. G. et al. The clinical spectrum of the eosmophiha-myalgia syndrome associated with L-tryptophan mgestion. Ann. Intern Med , 113' 124-134,1990

Michet C. J , Doyle J A , Ginsburg W. W. Eosmophilic fascntis Report of 15 cases Mayo Clm Proc, 56-27-34,1981

Philen R M , Posada M Toxic oil and eosmophilia-myalgia syndrome: May 8-10, 1991, World Health Organization meeting report. Semm Arthritis Rheum., 23:104-124,1993.

Rodnan G. P., Di Bartolomeo A. G., Medsger T. A. Eosmophilic fascutis: Report of seven cases of a newly recognized scleroderma-like syndrome. Arthritis Rheum., 18: 422-423, 1975.

Sanchez-Guerrero J., Colditz G. A , Karlson E. W. et al Silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases and symptoms. N Engl J Med., 332:1666-1670,1995

Shulman L. E. Diffuse fascntis with hypergammaglobuhnemia and eosmophilia: A new syndrome. J. Rheumatol, 1 (Suppl. 1). 46,1974.

Shulman L. E. Diffuse fascutis with eosmophilia: A new syndrome. Arthritis Rheum., 20: 133, 1977.

Varga J., Schumacher H. R., Jimenez S. A. Systemic sclerosis after augmentation mammoplasty with silicone implants. Ann. Intern. Med., Ill: 377-383,1989.

Varga J, Uitto J., Jimenez S. A. The cause and pathogenesis of the eosmophiha-myalgia syndrome. Ann Intern. Med , 116-140-147,1992.

ГЛАВА 24. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

Robert!. Spencer, M.D.

1. Какие заболевания включены в группу идиопатических воспалительных мио-патий?

Полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ) — наиболее распространенные из группы редких заболеваний, вызывающих негнойное воспаление мышечной ткани. Кроме них, в эту группу входят миозит с клеточными включениями, эозинофильный миозит, гигантоклеточный миозит и очаговый или фокальный миозит.

2. Какова классификация ПМ и ДМ?

Наиболее известная из всех классификаций предложена Bohan и Peter:

1. Полимиозит взрослых.

2. Дерматомиозит взрослых.

3. ПМ/ДМ в сочетании со злокачественной опухолью.

4. Детский дерматомиозит (реже ПМ).

5. ПМ/ДМ в сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани.

3. Какова эпидемиология этих заболеваний?

• Заболеваемость составляет 2-10 случаев на 1 млн населения в год.

• Наблюдаются 2 возрастных пика заболеваемости: первый — в 10-15 лет, второй — в 45-55 лет.

• В целом заблеваемость у женщин и мужчин составляет 2-3 : 1; при ДМ у детей — 1 : 1, а при сочетании ПМ/ДМ с другими заболеваниями соединительной ткани — 8-10 :1.

• В США американцы африканского происхождения заболевают ПМ/ДМ чаще, чем белые (3-4 : 1).

4. Перечислите главные диагностические критерии ПМ/ДМ.

• Мышечная слабость проксимальных мышц конечностей. Развивается на ранних стадиях болезни; поражаются преимущественно мышцы тазового и плечевого пояса, шеи. Мышцы лица и глазные мышцы вовлекаются в процесс крайне редко. Как правило, болевые ощущения весьма незначительны или отсутствуют.

• Повышение активности мышечных ферментов. Активность креатинкиназы увеличивается практически у всех больных в остром периоде заболевания. К другим признакам поражения мышц относятся миоглобинемия, миоглоби-нурия, повышение активности аспартат- и аланинаминотрансфераз, альдола-зы и лактатдегидрогеназы.

• Результаты неврологических исследований. На электромиограмме (ЭМГ) при ПМ/ДМ определяются полифазные потенциалы действия мышечных волокон (ПДМВ) с низкой амплитудой и короткой продолжительностью. Такие изменения прямо противоположны тем, что наблюдаются при неврологических расстройствах, для которых типичны полифазные ПДМВ с высокой амп-

литудой и удлиненной продолжительностью (глава 13) Скорость проведения нервного импульса при неврологических расстройствах нарушается Результаты исследований скорости проведения нервного импульса в пределах нормы при идиопатических воспалительных миопатиях, за исключением миозита с клеточными включениями, при котором вслед за поражением мышц развивается поражение нервов

• Биопсия мышц. Биопсия мышц проводится во всех случаях для подтверждения окончательного диагноза Обычно обнаруживают проявления воспаления между мышечными волокнами и вокруг мелких сосудов в сочетании с некрозом мышечных волокон и их регенерацией При ПМ происходит инфильтрация эндомизия клетками хронического воспаления Большинство этих клеток являются цитотоксичными CD8⁺ Т-лимфоцитами При ДМ определяется немного другая картина инфильтрат из клеток хронического воспаления наблюдается как вокруг мелких сосудов, так и в эндомизии и состоит преимущественно из CD8⁺ Т-лимфоцитов, однако значительную его часть составляют также CD4* Т-лимфоциты и В-лимфоциты

• Типичные высыпания на коже при дерматомиозите (см ниже).

Биопсия скелетной мышцы воспалительный инфильтрат и некроз мышечных во
страдающего полимиозитом

5. Назовите поражения кожи при дерматомиозите.

"Гелиотропная" (с лиловым оттенком) эритема. Локализуется на веках, в области скул, лба и носогубных складок (Веки и носогубные складки, как правило, не поражаются при СКВ )

Папулы Готтрона. Представлены эритематозными с синюшным оттенком, выступающими над поверхностью кожи элементами сыпи с локализацией на разгиба-тельных поверхностях проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов (глава 20, вопрос 10)

V-образная сыпь. Сливающаяся эритематозная сыпь на груди и шее Симптом "шали". Эритематозная сыпь на верхней части спины и верхних отделах рук

Руки "мастерового". Трещины на коже подушечек пальцев Поражение ногтевых валиков. Гиперемия ногтевых валиков, гиперкератоз, расширение капиллярных петель (глава 78).

Кальциноз подлежащих тканей. Наблюдается практически только при юве-нильной форме ДМ, участки кальциноза подчас очень обширны

6. При соблюдении каких правил результаты биопсии мышц наиболее достоверны?

• Проводите биопсию мышцы, слабость которой выражена, но не в крайне тяжелой степени

• Проводите биопсию мышцы на противоположной стороне по отношению к той, с которой снимали ЭМГ и получили патологические результаты (т е выполняйте нейродиагностические исследования на одной стороне, а биопсию * берите из мышцы противоположной стороны, основываясь на результатах ' ЭМГ) Во избежание ложных результатов (ЭМГ-артефактов) не производите биопсию мышцы, если недавно на ней осуществлялась ЭМГ

• В поиске участка для биопсии в трудных случаях поможет МРТ Участки вос-' паления мышц вызывают повышение интенсивности сигнала на Т2-скано-граммах (таким образом определяются области отека/воспаления)

МРТ больнбго миозитом Ма Т2-сканограммах выявляется увеличение интенсивности сигнала 

7. Как проявляются двигательные нарушения при ПМ/ДМ?

Большинство пациентов отмечают постепенное (в течение 3-6 мес) нарастание мышечной слабости Слабость очень выражена, более всего страдают мышцы плечевого и тазового пояса, шеи

8. Перечислите другие проявления ПМ/ДМ, кроме поражения кожи и мышц. Общие симптомы: слабость, субфебрильная лихорадка, похудание —

Опорно-двигательный аппарат: артралгии/артриты (20-70 %)

Дыхательная система: интерстициальное поражение легких (5-10 %), аспира-ционная пневмония, слабость дыхательных мышц, легочная гипертензия

Система органов пищеварения: нарушение моторики пищевода (10-30 %), перфорации кишечника вследствие васкулита (ювенильный ДМ)

Сердце: изменения на ЭКГ (нарушения проводимости, аритмии), миокардит^ ₍

Сосуды: васкулит, проявляющийся развитием сетчатого ливедо, изъязвлениями кожи (ювенильный ДМ); феномен Рейно (20-40 %).

Прочие: проявления других заболеваний соединительной ткани, если ПМ/ДМ возникает при перекрестном синдроме или в сочетании со смешанным заболеванием соединительной ткани.

9. Имеется ли связь между ПМ/ДМ и злокачественным опухолевым процессом?

Злокачественная опухоль либо уже диагностирована на момент появления признаков ПМ, либо ее обнаруживают во время обследования больного (обычно в первые 1-2 года) примерно у 10 % взрослых пациентов с ПМ и у 15 % взрослых пациентов с ДМ. Сочетания с ПМ/ДМ описаны при раке легких, желудка, яичника, молочных желез, поджелудочной железы, при ходжкинской лимфоме и других опухолях. Наличие этой связи довольно долго оспаривалось, однако сегодня развитие ДМ на фоне опухоли представляется очень важным фактом. Более того, широко рекомендуется больных с ПМ, и особенно с ДМ, обследовать на предмет злокачественного новообразования. Обследование непременно должно включать тщательно собранный анамнез и объективный осмотр (молочных желез, малого таза, предстательной железы), анамнез кала на скрытую кровь, обзорную рентгенограмму грудной клетки, маммо-грамму и стандартные лабораторные тесты.

10. Какие изменения в лабораторных исследованиях выявляются при ДМ/ПМ?

• Неспецифические изменения:

повышение активности мышечных ферментов; повышение СОЭ (у 50 % больных).

• Неспецифичные для миозита аутоантитела: AHA (50-80 %);

антитела к РНК (СЗСТ и перекрестный синдром); антитела к PM-Scl (сочетание ПМ и склеродермии); анти-Ки-антитела (сочетание ПМ и склеродермии).

• Аутоантитела, специфичные для миозита.

11. Перечислите наиболее часто встречающиеся аутоантитела, специфичные для миозита.
 

12. Какое клиническое значение имеет выявление аутоантител, специфичных для миозита?

Обнаружение данных аутоантител оказывает помощь в прогнозировании заболевания и его возможных клинических проявлений. Так, при наличии анти-Jo-l -антител у пациента повышается риск развития (помимо прочих редких осложнений) интер-стициального поражения легких (ИПЛ).
 

13. Какие заболевания необходимо дифференцировать от воспалительных миопа-

тий?

Токсические и лекарственные миопатии Нервно-мышечные заболевания

Мышечные дистрофии (в частности Дюшенна)

Нарушение нервно-мышечной передачи (myasthenia gravis, синдром Итона-Ламберта)

Денервационные заболевания (боковой амиотрофический склероз) Эндокринные нарушения

Гипотиреоз

Гипертиреоз

Акромегалия

Болезнь Кушинга

Болезнь Аддисона Инфекционные миозиты

Бактериальные (Staphylococcus, Streptococcus, Borrelia burgdorferi)

Вирусные (ВИЧ, аденовирус, вирус гриппа)

Паразитарные инфекции (Toxoplasma, Trichinella, Taenid) Метаболические миопатии

Болезни накопления гликогена (болезнь МакАрдля или дефицит мышечной фосфорилазы, дефицит кислой мальтазы)

Нарушение жирового обмена (недостаточность карнитина, недостаточность кар-нитинпальмитилтрансферазы)

Митохондриальные миопатии Прочие патологические состояния

Другие ревматические заболевания (например, ревматическая полимиалгия, фибромиалгический синдром, полиартриты, системные васкулиты)

Карциноматозная нейромиопатия

Острый рабдомиолиз

Органная недостаточность (уремия, печеночная недостаточность)

Нарушения питания (мальабсорбция, дефицит витаминов Е, D)

Электролитные расстройства (гипо- и гиперкальциемия, гипокалиемия, гипо-фосфатемия)

Саркоидоз

14. Как лечить ПМ/ДМ?

Препаратами выбора в лечении ПМ/ДМ являются кортикостероиды. Как правило, преднизолон назначают по 1-1,5 мг/кг/сут в несколько приемов, и эта доза сохраня-

ется до наступления ремиссии заболевания (уменьшения мышечной слабости и возвращения концентрации мышечных ферментов к норме) Затем дозу постепенно снижают под контролем возможного обострения процесса

К иммунодепрессантам прибегают при угрожающих жизни состояниях и при неэффективности монотерапии стероидами Чаще всего используют метотрексат и аза-тиоприн Циклофосфамид и циклоспорин применяют редко, хотя по некоторым данным, они достаточно эффективны

Имеются сообщения (из области экспериментальной терапии) о том, что в тяжелых, резистентных к терапии случаях эффективно введение иммуноглобулина внутривенно У небольшого количества пациентов проводили плазмаферез, результаты получились сомнительными

Уже на ранних стадиях заболевания, когда процессы воспаления в мышцах и мышечная слабость наиболее выражены, у больного необходимо осуществлять реабилитационные мероприятия, которые сначала включают пассивные/активные движения под руководством инструктора, с уменьшением слабости и выраженности воспалительных процессов в двигательный режим больного постепенно добавляют упражнения на укрепление мышц

15. Каков прогноз ПМ/ДМ в целом?

Клинические подгруппы. 5-летняя выживаемость одинакова при идиопатическом ПМ/ДМ и при сочетании с заболеваниями соединительной ткани, она составляет более 85 % У больных ПМ/ДМ в сочетании с новообразованием прогноз значительно хуже Серологические подгруппы. У пациентов, у которых обнаруживаются анти-Mi-2-антитела, прогноз весьма благоприятный, а 5-летняя выживаемость превышает 90 % Больные, у которых отсутствуют специфичные для миозита антитела, и те, у кого выявляются антитела к синтетазе, имеют менее благоприятный прогноз, но 5-летняя выживаемость у них все же достигает 65 % и более Самый плохой прогноз отмечается у пациентов с анти-5КР-антителами 5-летняя выживаемость у них составляет приблизительно 30 %

16. Что представляет собой миозит с клеточными включениями?

Миозит с клеточными включениями (МКВ) преимущественно диагностируется у белокожих мужчин после 50 лет Мышечная слабость нарастает медленно Поражаются проксимальные мышцы, но на ранних стадиях заболевания процесс также распространяется и на дистальные мышцы Слабость, как правило, двусторонняя, но может наблюдаться и асимметричность поражения Ноги, особенно мышцы передней поверхности бедра, страдают в большей степени, чем мышцы рук, не исключено развитие выраженной мышечной атрофии

У некоторых пациентов встречается умеренная периферическая нейропатия с утратой глубоких сухожильных рефлексов При ЭМГ определяются признаки мышечного и невропатического поражения У таких больных крайне редко отмечается поражение легких, сердца, суставов Иногда выявляются антинуклеарные антитела, но наличие аутоантител, специфичных для миозита, (анти-Jo-l-антитела) нетипично При биопсии мышцы обнаруживаются очаги скопления клеток хронического воспаления без атрофии мышечных волокон вокруг Воспалительный инфильтрат состоит преимущественно из СВ8⁺-лимфоцитов Характерный признак МКВ при исследовании биоптата мышцы — вакуоли с красным ободком, содержащие бета-амилоид Заболевание плохо поддается иммуносупрессивной терапии, течение болезни медленное, пациенты нуждаются в постоянном уходе

17. Как дифференцировать полимиозит от миозита с клеточными включениями?

Хотя МКВ и полимиозит относятся к одной группе воспалительных миопатий, они неодинаковы как по клиническим проявлениям, так и по иммунологическим характеристикам
 

Избранная литература

Bernard Р , BonnetblancJ M Dermatomyositis and malignancy J Invest Dermatol, 100 12SS, 1993

Bunch Т W Polymyositis A case history approach to the differential diagnosis and treatment Mayo Clm Proc , 65 1480,1990

Dalakas M С Medical progress Polymyositis, dermatomyositis, and inclusion-body myositis N Engl J Med , 325 1487,1991

Kagen L J Inflammatory muscle disease Management In Khppel J H , Dieppe P A (eds) Rheumatology London, Mosby, 1994

Medsger Т A, Oddis С V Inflammatory muscle disease Clinical features In Khppel J H , Dieppe P A (eds) Rheumatology London, Mosby, 1994

Miller F W Humoral immunity and immunogenetics m the idiopathic inflammatory myopathies Curr Opm Rheumatol, 3 902,1991

PlotzP H Not myositis A series of chance encounters JAMA, 268 2074,1992

Plotz P H , Dalakas M С , Leff R L et al Current concepts m the idiopathic inflammatory myopathies Polymyositis, dermatomyositis, and related disorders Ann Intern Med ,111 143,1989

Plotz P H, Rider L G, Targoff I N et al Myositis Immunologic contributions to understanding cause, pathogenesis, and therapy Ann Intern Med , 122 715,1995

Sigurgeirsson В , Lmdelof В , Edhag О et al Risk of cancer m patients with dermatomyositis or polymyositis A population-based study N Engl J Med , 326 363, 1992

Wortmann R L Inflammatory diseases of muscle In Kelley W N , Harris E D Ruddy S Sledge С В (eds) Textbook of Rheumatology Philadelphia, W В Saunders, 1993

Wortmann R L Proximal weakness of unknown etiology In Klippel J H , Dieppe P A (eds) Rheumatology London, Mosby, 1994

ГЛАВА 25. ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ И СМЕШАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

VanceJ. Bray, M.D.

1. Каковы различия между смешанным заболеванием соединительной ткани (СЗСТ), недифференцированным заболеванием соединительной ткани (НЗСТ) и перекрестным синдромом?

Смешанное заболевание соединительной ткани, впервые описанное Шарпом (Sharp и соавт.) в 1972 г., характеризуется комбинацией клинических проявлений, свойственных системной красной волчанке, системной склеродермии и полимиозиту в сочетании с высоким титром антител к ядерному рибонуклеопротеиду в сыворотке крови. У таких пациентов отсутствуют другие аутоантитела, например анти-Sm-, анти-SS-А-, анти-85-В-антитела и антитела к двуспиральной ДНК. К термину "недифференцированное заболевание соединительной ткани" прибегают в том случае, когда у больного наблюдаются клинические проявления аутоиммунного заболевания и обнаруживаются неспецифические аутоантитела, но нет достаточной совокупности симптомов, позволяющих достоверно диагностировать конкретное заболевание соединительной ткани (например, у пациента имеются артрит воспалительной этиологии и выявлены антинуклеарные антитела). Диагноз перекрестного синдрома ставится в том случае, если у больного достаточно клинических и серологических признаков, чтобы диагностировать конкретное заболевание соединительной ткани, но вдобавок к этому еще присутствуют симптомы другого заболевания (например, у пациента с СКВ определяются ревматоидный фактор в сыворотке крови и эрозивный артрит, сходный с таковым при ревматоидном артрите; перекрестный синдром с сочетанием признаков СКВ и РА известен как rhupus). Сообщается, что более чем у 25 % больных, страдающих одним заболеванием соединительной ткани, развивается перекрестный синдром. Несмотря на то что проявления обеих болезней могут наблюдаться одновременно, обычно симптомы одного заболевания превалируют над симптомами другого.

2. Какое заболевание чаще всего входит в перекрестный синдром? С какими заболеваниями соединительной ткани оно сочетается?

В большинстве случаев перекрестный синдром включает синдром Шегрена в сочетании с РА, СКВ, ССД, ПМ, СЗСТ, первичным билиарным циррозом (ПБЦ), некроти-зирующим васкулитом, аутоиммунным тиреоидитом, хроническим активным гепатитом, смешанной криоглобулинемией и гипергаммаглобулинемической пурпурой.

3. Каковы ранние клинические признаки СЗСТ? Как они меняются со временем?

Начало СЗСТ характеризуется клиническими признаками склеродермии, СКВ и миозита, появляющимися одновременно или последовательно (см. таблицу). К основным проявлениям, свойственным волчанке, в начале заболевания относятся арт-ралгии и недеформирующий артрит. Изменения кожи, имеющие место на ранних стадиях склеродермии, обычно ограничиваются отечностью кистей рук. Только у весьма незначительного числа пациентов наблюдаются более обширные поражения. Феномен Рейно диагностируют у 90 % больных. Часто встречается нарушение мото-рики пищевода. Миозит обнаруживают уже на ранних стадиях заболевания более чем у 75 % пациентов. Почки страдают редко. Таких больных успешно лечат корти-

костероидами. Со временем уменьшается степень тяжести проявлений СЗСТ, реже возникают обострения, исчезают симптомы воспаления. Остаются признаки, связанные со склеродермией, такие как склеродактилия, феномен Рейно, нарушение мото-рики пищевода. У пациентов с СЗСТ меньше выражены артралгии, артрит, серозит, лихорадка, гепатомегалия и спленомегалия. Со временем понижается частота развития лимфаденопатий и симптомов поражения мышц. Вовлечение в патологический процесс почек на поздних стадиях также нехарактерно.

Частота встречаемости клинических признаков у пациентов с СЗСТ в начале и в конце периода наблюдения (средняя длительность периода — 12 лет)

ВСТРЕЧАЕМОСТЬ (%)
 

4. Какие еще аутоиммунные синдромы обычно сочетаются с первичным билиар-ным циррозом?

Около 4 % больных, страдающих ПБЦ, имеют перекрестный синдром с CREST- вариантом склеродермии (кальциноз, феномен Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии). CREST-синдром, как правило, развивается раньше ПБЦ в среднем на 14 лет, хотя иногда сначала появляется ПБЦ. Антитела к центромерам, обычно выявляемые при CREST-синдроме, определяются у 10-29 % пациентов с ПБЦ. Аналогично, антимитохондриальные антитела, обнаруживаемые главным образом при ПБЦ, находят у 18-27 % пациентов с CREST-синдромом.

5. Кто чаще болеет СЗСТ?

У женщин показатель встречаемости смешанного заболевания соединительной ткани более чем в 15 раз выше, чем таковой у мужчин. Средний возраст пациентов — 37 лет, болеют люди от 5 до 80 лет. Расовой или этнической предрасположенности к заболеванию не выявлено. Хотя точных данных по распространенности СЗСТ нет, все же оно диагностируется чаще, чем ССД и ПМ, но реже, чем СКВ.

6. Назовите основные частые клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта при СЗСТ.

Симптомы поражения ЖКТ и их частота, проанализированные в группе из 61 пациента с СЗСТ, представлены в таблице. Самые распространенные проявления те

же, что и при склеродермии: снижение тонуса верхнего и нижнего пищеводных сфинктеров, ухудшение перистальтики пищевода, рефлюкс-эзофагит с его осложнениями и аспирация желудочного содержимого. Нарушение функции пищевода обнаруживается при обследовании более чем у 85 % больных, хотя подчас оно протекает бессимптомно. У некоторых пациентов тонус пищевода повышается после назначения кортикостероидной терапии. Поражения кишечника при СЗСТ развиваются реже, чем при склеродермии. Из других редких осложнений со стороны ЖКТ наблюдаются васкулит брыжеечных сосудов, острый панкреатит, хронический активный гепатит.

Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта при СЗСТ
 

7. Какие клинические проявления со стороны легких наблюдаются у пациентов с СЗСТ? Как вести таких больных?

Легочная патология у пациентов с СЗСТ наблюдается часто — в ²/₃-³/4 общего числа случаев.

Клинические признаки поражения легких при СЗСТ (%)
 

Тактика ведения таких больных включает выявление специфических нарушений и назначение адекватной терапии. Пневмонит или плеврит, развивающиеся вследствие активно текущего воспаления, чувствительны к нестероидным противовоспалительным средствам или кортикостероидам. Для лечения интерстициального поражения легких также могут быть использованы другие препараты (азатиоприн или циклофосфамид), хотя на сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы оценить их эффективность. Пролиферация интимы сосудов приводит к легочной ги-пертензии; свой вклад в ее развитие вносит к тому же спазм сосудов легких, который купируется вазодилататорами (например, блокаторами кальциевых каналов). Повреждению ткани легких способствует и аспирация вследствие поражения пищевода, в связи с чем рекомендуется включать в схему лечения антациды, даже при отсутствии симптомов рефлюкса.

8. Какие клинические проявления со стороны нервной системы наблюдаются при СЗСТ?

Тяжелые поражения центральной нервной системы нехарактерны для СЗСТ. Чаще всего диагностируется невралгия тройничного нерва, как и при ССД. Нередко пациенты предъявляют жалобы на головные боли, однако судороги и психозы встречаются у весьма незначительной части больных.

9. Перечислите типичные лабораторные признаки СЗСТ.

Лабораторные признаки СЗСТ
 

Анемия обычно развивается как проявление хронического заболевания. Положительная реакция Кумбса определяется у 60 % больных, хотя клиническая картина гемолитической анемии нетипична. Тромбоцитопения для пациентов с СЗСТ нехарактерна. Скорость оседания эритроцитов, как правило, увеличена и соответствует степени активности заболевания. Гипокомплементемия клинически не проявляется.

10. Что такое РНП?

РНП — это экстрактивный ядерный антиген, который в основном содержит белки и рибонуклеиновую кислоту. Он принадлежит к группе малых ядерных рибонуклео-протеинов (snRNP) — важных медиаторов экспрессии генов. РНП выявляется при СЗСТ в высоком титре (более 1 : 600 в реакции гемагглютинации). Титр антител к РНП может изменяться со временем, но он не соответствует степени активности или тяжести заболевания. Наличие высокого титра антител к РНП проявляется крапчатым свечением ядер при флюоресцирующей окраске на антинуклеарные антитела. При СЗСТ антитела к РНП являются единственными специфичными антинуклеар-ными антителами. Эти антитела также обнаруживаются и при других ревматических заболеваниях, например СКВ, но в меньшем титре и в сочетании с иными антителами, например к ДНК и/или Sm-антигену.

11. Каковы течение и прогноз СЗСТ?

При СЗСТ редко развиваются угрожающее жизни поражение почек и неврологические расстройства. Главная причина летальности у данных больных — прогрессирующая легочная гипертензия и ее осложнения со стороны сердца. Сложилось общее мнение, что больные с СЗСТ имеют лучший прогноз, чем больные СКВ, однако из-за большой вариабельности клинических проявлений и степени тяжести заболевания было бы неправильным утверждать, что при СЗСТ имеет место благоприятный прогноз. Тяжесть состояния и летальность определяются поражением жизненно важных органов.

Как правило, при волчаночноподобных проявлениях артрита и плеврита показаны нестероидные противовоспалительные средства, антималярийные препараты, преднизолон в низких дозах (< 20 мг/сут), иногда — метотрексат При воспалительном миозите назначают высокие дозы преднизолона (60 мг/сут), редко — метотрексат или азатиоприн Признаки склеродермии — феномен Рейно, дисфагию и рефлюкс-эзофагит — лечат по схеме, приведенной в главе 22 Хорошие результаты может принести агрессивная терапия миокардита и/или ранней стадии легочной гипертензии кортикостероидами и циклофосфамидом Симптоматическую и прогрессирующую легочную гипертензию пробуют лечить введением простациклина внутривенно, ингибиторами АПФ и/или блокаторами кальциевых каналов — с ограниченным эффектом В тяжелых случаях единственным методом терапии является пересадка легких, хотя опыт ее выполнения при СЗСТ весьма невелик

Избранная литература

BennettR M Scleroderma overlap syndromes Rheum Dis Clm North Am, 16 185-198,1990

Cervera R , Khamashta M A , Hughes G R V "Overlap" syndromes Ann Rheum Dis 49 947-948,1990

Dona A Bonavma L, Anselmmo M et al Esophageal involvement in mixed connective tissue disease J Rheumatol, 18 685-690,1991

Lundberg I, Hedfors E Clinical course of patients with anti-RNP antibodies A prospective study of 32 patients J Rheumatol, 18 1511-1519,1991

Lundberg I, Nyman U , Pettersson I, Hedfors E Clinical manifestations and anti (Ul)snRNP antibodies A prospective study of 19 anti-RNP antibody positive patients Br J Rheumatol, 31 811-817,1992

Marshall J В , Kretschmar J M , Gerhardt D С et al Gastrointestinal manifestations of mixed connective tissue disease Gastroenterology, 98 1232-1238,1990

Mukerji В , HardmJ G Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases Am J Med Sci,305 114-119,1993

Nimelstem S H , Brody S , McShane D et al Mixed connective tissue disease A subsequent evaluation of the original 25 patients Medicine, 59 239-248,1990

Prakash U В S , Luthra H S , Divertie M В Intrathoracic manifestations in mixed connective tissue disease Mayo Clm Proc , 60 813-821,1985

Sharp G С, Irvm W S , Tan E M et al Mixed connective tissue disease — an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA) Am J Med , 52 148-159,1972

ГЛАВА 26. СИНДРОМ ШЕГРЕНА

Vance J Bray, M D

1. Что такое синдром Шегрена, что известно о самом Шегрене?

Генрих Шегрен родился в 1899 г в Стокгольме В 1927 г он получил степень доктора медицины в Каролинском институте В 1933 г опубликовал монографию, в которой описал сочетание сухости глаз с артритом Шегрен также первым применил окрашивание роговицы бенгальским розовым для выявления ее повреждений и ввел термин "сухой кератоконъюнктивит" для описания поражения глаз Синдром Шегрена — это системное заболевание, к типичным признакам которого относятся сухость глаз, сухость полости рта и артрит

2. Какие существуют альтернативные названия синдрома Шегрена?

Синдром Шегрена также известен как болезнь Микулича (Mikulicz), синдром Гуже-ро (Gougerot), сухой синдром и аутоиммунная экзокринопатия Сочетание сухости глаз, сухости полости рта и увеличение экзокринных желез впервые описали Хадден (Hadden), Лебер (Leber) и Микулич в конце XIX в Гужеро в 1925 г и Шегрен в 1933 г связали эти проявления с полиартритом и наличием системного поражения

3. У кого в основном развивается синдром Шегрена?

Как правило, у женщин среднего возраста Заболеваемость среди женщин и мужчин определяется соотношением 9 1, возраст — обычно 30-50 лет У детей синдром Шегрена практически не встречается

4. Каковы различия между первичным и вторичным синдромами Шегрена?

Клинические проявления первичного и вторичного синдромов Шегрена одинаковы Первичный синдром Шегрена диагностируют при отсутствии другого ревматического заболевания, ассоциации с HLA-B8-DR3 и обнаружении антинуклеарных антител к Ro/SS-A и La/SS-B Вторичный синдром Шегрена диагностируют при наличии проявлений другого (основного) системного заболевания, чаще всего таковым оказывается ревматоидный артрит Иммуногенетические и серологические маркеры соответствуют основному заболеванию (например HLA-DR4, если это ревматоидный артрит)

5. Как часто встречается синдром Шегрена?

По существующим оценкам, 1-2 млн американцев страдают синдромом Шегрена, причем у большинства из них он не диагностирован Распространенность первичного синдрома Шегрена аналогична таковой у системной красной волчанки и составляет 1 1000 человек Количество случаев вторичного синдрома Шегрена оценивается по остальным историям болезни Приблизительно у 30 % пациентов с ревматоидным артритом выявляется вторичный синдром Шегрена

6. Какие патологические процессы лежат в основе синдрома Шегрена?

Проявления синдрома Шегрена — результат лимфоцитарной инфильтрации железистых и нежелезистых органов Лимфоцитарная инфильтрация слюнных и слезных желез приводит к нарушению выработки ими слюнной и слезной жидкости Лимфоцитарная инфильтрация других органов, например легких и ЖКТ, вызывает различные нарушения

их деятельности. Инфильтрат состоит преимущественно из CD4⁺ Т-хелперов. В-клетки составляют примерно 20 % и продуцируют большое количество иммуноглобулинов.

Биопсийный материал малой слюнной железы: видна мононуклеарная инфильтрация и разрушение ткани железы. (Из: The Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases. Atlanta, American College of Rheumatology. 1991; с разрешения.)

7. Каковы типичные ранние проявления первичного синдрома Шегрена?
 

8. Какие глазные симптомы преобладают при синдроме Шегрена?

Пациенты часто жалуются на сухость или боль в глазах, отсюда и название заболевания — сухой конъюнктивит, или ксерофтальмия. Такие больные испытывают ощущение наличия инородного тела или песка в глазах, а также жжение, зуд, неясное зрение; у них отмечаются покраснение глаз и/или светобоязнь. К концу дня состояние ухудшается — по-видимому, вследствие испарения влаги с поверхности глаз за то время, пока глаза открыты. Этот признак позволяет однозначно дифференцировать ксерофтальмию от блефарита, при котором веки из-за воспаления покрываются корочками и наибольший дискомфорт пациент чувствует утром при пробуждении.

9. Каковы (помимо синдрома Шегрена) причины сухости глаз?

Блефарит, вирусная инфекция, раздражение контактными линзами и прием лекарственных препаратов (в частности антигистаминных, мочегонных или психотропных).

10. Какие методы применяют для объективной диагностики сухости глаз у пациен-, та с предполагаемым синдромом Шегрена?

Два наиболее распространенных метода исследования слезоотделения и его адекватности — тест Ширмера и окрашивание бенгальским розовым. Тест Ширмера выпол-

няют, закладывая полоску фильтровальной бумаги верхним концом за нижнее веко и измеряя через определенное время длину промокшего участка бумаги. Промокание менее 5 мм полоски за 5 мин четко свидетельствует о недостаточном слезоотделении. При проведении теста Ширмера наблюдается 15 % ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Бенгальский розовый наносится на конъюнктиву и роговицу и окрашивает участки с измененным эпителием или лишенные эпителия. Это доказывает, что сухость глаз у больного достигла тяжелой степени и привела к повреждению ткани роговицы. Область максимального окрашивания проходит параллельно глазной щели, где имеются наибольший контакт с окружающей средой и испарение влаги. При окрашивании бенгальским розовым бывает 5 % ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

А. Тест Ширмера, свидетельствующий о недостаточности слезоотделения. В. Окрашенные бенгальским розовым участки с поврежденным эпителием. (Из: The Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases. Atlanta, American College of Rheumatology, 1991; с разрешения.)

11. Какие симптомы, связанные со снижением выработки слюны, наблюдаются

наиболее часто?

Ксеростомия — снижение слюноотделения вызывает множество проблем, которые включают:

• затруднение глотания сухой пищи;

• невозможность долго разговаривать;

• изменения вкуса;

• ощущение жжения во рту;

• прогрессирование кариеса зубов;

• проблемы с использованием зубных протезов;

¹ симптомы рефлюкс-эзофагита (из-за отсутствия буферного" действия слюны") ^J.-. 1 ¹ беспокойный сон (из-за сухости во рту и/или никтурии):

¹ предрасположенность к кандидозу ротовой полости.

12. Как оценить степень поражения слюнных желез?
Для оценки функции слюнных желез применяются различные методы. Количество вырабатываемой слюны определяют с помощью (1) чашечек Лэшли или (2) сухой губки,которую больной берет в рот; по разнице в массе между сухой и мокрой губкой исчисляют искомое. Сиалография выявляет анатомические особенности выводных протоков, но ее выполнение подчас болезненно и к тому же может осложниться ин-фицированием протока или его закупоркой. Сцинтиграфия отражает захват и секрецию "Тс пертехнетата в течение 60 мин после его внутривенного введения; тем самым оценивается скорость выделения слюны.

Наконец, поражение малых слюнных желез доказывается лимфоцитарной инфильтрацией. Инцизионной биопсии слизистой оболочки нижней губы, захватывающей 5-10 малых желез, вполне достаточно для исследования. Участок, на котором обнаружено > 50 лимфоцитов, определяется как очаг; при наличии более 1 очага на 4 мм² подтверждается поражение слюнных желез при синдроме Шегрена. Процессы инфильтрации в малых слюнных железах протекают, как правило, параллельно с поражением других органов, поэтому в назначении биопсии околоушной железы или больших слюнных желез нет необходимости. Кроме того, изменения в биоптате малых слюнных желез могут быть выявлены задолго до снижения слюноотделения (которое диагностируется при сцинтиграфии), ибо прежде чем инфильтрат разрушит ткань железы настолько, что уменьшится выработка слюны, должно пройти некоторое время.

13. Перечислите наиболее частые причины снижения выработки слюны. Временные

Короткий курс приема лекарственных препаратов (в частности гистаминоблокаторов)

Вирусная и бактериальная инфекция (особенно инфекционный паротит) Обезвоживание

Психогенные причины (страх, депрессия) Хронические Постоянный прием лекарственных препаратов (антидепрессанты, холинолитики,

нейролептики, клонидин, диуретики) Системные заболевания

Синдром Шегрена

Заболевания с образованием гранулем (саркоидоз, туберкулез, лепра)

Амилоидоз

ВИЧ-инфекция

"Трансплантат против хозяина"

Панкреофиброз

Сахарный диабет (неконтролируемый) Прочие

Облучение головы и шеи с лечебной целью Травма головы или шеи, операции в этой области Врожденное отсутствие или порок развития слюнных желез (редко)

14. С какими состояниями следует проводить дифференциальную диагностику

увеличения слюнных желез? Как правило, одностороннее поражение

Первичная злокачественная опухоль слюнной железы

Бактериальная инфекция

Хронический сиалоаденит

Закупорка протока

Как правило, двустороннее (асимметричное, со снижением функции) увеличение слюнных желез

Вирусная инфекция (инфекционный паротит, цитомегаловирусная инфекция, грипп, Коксаки А)

Синдром Шегрена

Заболевания с образованием гранулем (саркоидоз, туберкулез, лепра)

Рецидивирующий детский паротит

ВИЧ-инфекция

Двустороннее, симметричное (железа мягкой консистенции, безболезненная) поражение

Идиопатическое

Сахарный диабет

Гиперлипопротеинемия

Цирроз печени

Анорексия/булимия

Хронический панкреатит

Акромегалия

Гипофункция половых желез

Прием фенилбутазона

15. Что такое синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза (СДИЛ)? Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза — это состояние, которое напоминает таковое при синдроме Шегрена и наблюдается у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Клинические проявления СДИЛ включают лихорадку, лимфоаденопатию, похудание и двустороннее увеличение слюнных желез. В отличие от большинства пациентов с первичным синдромом Шегрена, у больных СДИЛ в большей степени развивается ксеростомия, нежели ксерофтальмия и сухой кератоконъюнктивит. При СДИЛ также могут наблюдаться рецидивирующие синуситы и срединные отиты, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, лимфоцитарный гепатит, инфильтрация слизистой оболочки желудка (имитирующая скирр), лимфоцитарный интерстициальный нефрит, асептический менингит, сенсорно-двигательные нейропатии, увеит и паралич черепных нервов.

Клеточный инфильтрат при СДИЛ состоит из CD8⁺-, а не из СВ4*-лимфоцитов, как при синдроме Шегрена. Кроме того, у пациентов с СДИЛ отсутствуют антитела к Ro/SS-А и La/SS-B. В отличие от других больных, инфицированных ВИЧ, у пациентов с СДИЛ СО4⁺-лимфоциты сохраняются на том же уровне, что и у носителей ВИЧ, к тому же у них не развиваются оппортунистические инфекции или саркома Капоши. Зато они в 4 раза чаще страдают высокодифференцированной неходжкинс-кой В-клеточной лимфомой в слезных или слюнных железах или иной локализации.

16. Перечислите проявления первичного синдрома Шегрена, не связанные с поражением экзокринных желез.
 

17. Опишите проявления артрита при первичном синдроме Шегрена.

Проявления артрита при синдроме Шегрена аналогичны таковым при ревматоидном артрите. Пациент испытывает боли в суставах запястья, пястно-фаланговых и про-ксимальных межфаланговых суставах, часто сопровождающиеся утренней скованностью и общей слабостью. В отличие от ревматоидного артрита, артрит при синдроме Шегрена неэрозивный и не достигает тяжелой степени. Наблюдается эффект от приема умеренных доз нестероидных противовоспалительных средств, антималярийных препаратов (гидроксихлорохин) и/или низких доз преднизона (< 5 мг/сут)

18. Каковы типичные лабораторные признаки первичного синдрома Шегрена, включая выявление аутоантител?
 

19. Каков риск развития злокачественной опухоли у пацинтов с синдромом Шегрена?

У больных, страдающих синдромом Шегрена, в отличие от здоровых людей той же возрастной группы, риск развития лимфомы повышен в 44 раза. В целом частота развития лимфом составляет 5-8 %• Развитию лимфомы может предшествовать моно-клональная гаммапатия. Подозрения о наличии лимфомы должны усилиться, если в сыворотке крови (1) отсутствует прежде выявлявшийся ревматоидный фактор, (2) исчезает моноклональная гаммапатия или (3) обнаруживается гипогаммаглобу-линемия. Другие признаки избыточной лимфопролиферации включают регионар-ную или генерализованную лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, инфильтраты в легких, почечную недостаточность, пурпуру или лейкопению.

20. Каковы диагностические критерии синдрома Шегрена? Первичный синдром Шегрена

Сухость глаз с сухим кератоконъюнктивитом, подтвержденным с помощью теста Ширмера или окрашивания бенгальским розовым

Сухость рта, выявленная при сцинтиграфии слюнных желез или биопсии малых слюнных желез

Обнаружение в сыворотке крови ревматоидного фактора, антинуклеарных антител и/или анти-55-А-антител либо анти-55-В-антител (или обеих фракций) Вторичный синдром Шегрена

Сухость глаз (с инструментальным подтверждением)

Сухость рта (с инструментальным подтверждением)

Наличие аутоиммунного заболевания (обычно ревматоидного артрита)

21. Как лечить ксерофтальмию при синдроме Шегрена?

Сухость глаз лечат глазными каплями. Существует множество их составов с различной степенью вязкости. Чем выше содержание воды в составе, тем чаще его нужно за-

капывать. У более вязких препаратов эффект гораздо более длительный, однако они способны затуманивать зрение. Смягчающие мази особенно полезно закладывать за веки на ночь. Сегодня выпускаются высвобождающиеся искусственные слезы, но для их назначения необходимо, чтобы у больного вырабатывалось собственное, пусть весьма незначительное количество слезной жидкости. В последнее время для стимуляции продукции слезной и слюнной жидкости применяются препараты пилокарпина перорально. В жарком климате и в горах целесообразно использовать увлажнители воздуха. Испарение влаги с глаз уменьшается при ношении очков с боковыми щитками (их вполне успешно заменяют очки для плавания). Искусственная окклюзия слезоотводящих путей, выполняемая офтальмологом, способствует более длительному удержанию слезной жидкости около глазного яблока. Однако, прежде чем производить постоянную окклюзию, обычно сначала пробуют установить временное препятствие на пути оттока слезной жидкости.

22. Какова тактика ведения больных с проявлениями сухости других слизистых оболочек?

Хороший уход за полостью рта с частым применением фторированной зубной пасты и полосканием рта, а также регулярные посещения стоматолога — лучшая профилактика осложнений ксеростомии. Мятные пастилки или леденцы без сахара стимулируют слюноотделение без риска возникновения кариеса. Также используют заменители слюнной жидкости и пилокарпин перорально. При кандидозе полости рта наиболее эффективны аппликации из вагинальных нистатиновых таблеток. Зубные протезы на период лечения снимают и обрабатывают противогрибковыми средствами для профилактики рецидива. При упорном кандидозе назначают флуконазол перорально (2 нед). При сухости влагалища — смягчающие гели; при сухости кожи — лосьоны и кремы.

23. Какова тактика ведения больных с другими проявлениями синдрома Шегрена?

Общая слабость — симптом, с которым трудно бороться. Если она обусловлена плохим сном, эффективной может оказаться та же терапия, что и при фибромиалгии, хотя трициклические антидепрессанты усиливают сухость слизистых оболочек. Если общая слабость связана с воспалением и у пациента повышена СОЭ и/или имеется гипергаммаглобулинемия, в этом случае необходимо применение антималярийных препаратов или преднизона в низких дозах (спорно).

Проявления артрита уменьшаются при назначении НПВС, антималярийных препаратов или малых доз преднизона. При выраженных системных проявлениях заболевания прибегают к лечению системными кортикостероидами в высоких дозах, аза-тиоприном или циклофосфамидом. При обнаружении у пациента лимфомы требуется консультация онколога; терапия зависит от типа лимфомы и стадии заболевания.

Избранная литература

Alexander E Central nervous system disease in Sjogren's syndrome. Rheum Dis Clm , 18' 637-672,1992.

Chan E К L.AndradeL E. C. Antmuclear antibodies in Sjogren's syndrome. Rheum Dis. Clm , 18 551-570,1992.

Constantopoulous S H, Tsianos E. V., Moutsopoulos H M. Pulmonary and gastrointestinal manifestations of Sjogren's syndrome. Rheum Dis. Clm., 18: 617-635,1992.

Daniels T. E., Fox P. C. Salivary and oral components of Sjogren's syndrome. Rheum. Dis Clm , 18 571-589,1992.

Fox R I Treatment of the patient with Sjogren's syndrome Rheum Dis Chn , 18 699-709, 1992

FoxR I.KangH Pathogenesis of Sjogren's syndrome Rheum Dis Clm , 18 517-538,1992

Fnedlaender M H Ocular manifestations of Sjogren's syndrome Keratoconjunctivitis sicca Rheum Dis Clm , 18 591-608,1992

Itescu S , Winchester R Diffuse mfiltrative lymphocytosis syndrome A disorder occurring in human immunodeficiency virus-1 infection that may present as sicca syndrome Rheum Dis Clm , 18 683-697,1992

Moutsopoulos H M , Tzioufas A G Sjogren's syndrome In Khppel J H , Dieppe P A (eds) Rheumatology London Mosby-Year Book Europe Ltd , 1994

Provost Т Т, Watson R Cutaneous manifestations of Sjogren's syndrome Rheum Dis Clm, 18 609-616,1992

Reveille J D , Arnett F С The immunogenetics of Sjogren's syndrome Rheum Dis Clm, 18 539-550,1992

Talal N Sjogren's syndrome Historical overview and clinical spectrum of disease Rheum Dis Clm, 18 507-515,1992

Waltuck J , Buyon J P Autoantibody-associated congenital heart block Outcome in mothers and children Ann Intern Med , 120 544-551, 1994

ГЛАВА 27. СИНДРОМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

Woodruff Em/en, M.D.

1. Что такое антифосфолипидные антитела?

Антифосфолипидные антитела (аФЛ) представляют собой гетерогенную группу антител к отрицательно заряженным фосфолипидам, включая кардиолипин, фосфати-дилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидные кислоты Низкая концентрация аФЛ может обнаруживаться и у здоровых людей ("естественные" антитела), однако при увеличении концентрации антител происходит развитие самостоятельного клинического синдрома.

2. Как измеряется концентрация аФЛ?

В клинической лаборатории для определения уровня аФЛ используют три метода Метод иммуноферментного анализа с кардиолипином (ELISA — enzyme-linked

immunosorbent assay)

Тест на волчаночный антикоагулянт (методы, оценивающие свертываемость крови) Ложноположительный VDRL-тест (VDRL — Venereal Disease Research Laboratory —

лаборатория для изучения венерических заболеваний)

3. Каждый из этих методов оценивает уровень одних и тех же антител?

Нет Некоторые типы аФЛ определяются при выполнении всех трех методов, однако многие — только одним Термин "аФЛ" относится ко всей группе антител, выявляемых хотя бы одним из этих трех методов Термин "волчаночный антикоагулянт" относится к антителам, обнаруживаемым методами оценки свертываемости крови АН-

тикардиолипиновые антитела (аКЛ) измеряют посредством иммуноферментного анализа с кардиолипином (ELISA).

На диаграмме представлено соотношение различных типов аФЛ, выявляемых с помощью антикар-диолипинового теста (ELISA), теста на волчаночный антикоагулянт (ВА) и ложноположительного теста VDRL

4. Что такое волчаночный антикоагулянт? Как он выявляется?

Термином "волчаночный антикоагулянт" описываются аФЛ, выявляемые с помощью тестов свертываемости крови Чаще всего для этой цели применяют метод измерения активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), некоторые лаборатории используют другие коагуляционные тесты, например каолиновое время свертывания крови (КВСК) При измерении аЧТВ (или КВСК) активируется внутренний путь свертывания крови Для образования сгустка активированный фактор X взаимодействует с фактором V и протромбином на отрицательно заряженной поверхности фосфолипидов Присоединенные к фосфолипидам аФЛ препятствуют образованию Va/Xa/протромбинового комплекса, тем самым удлиняя аЧТВ (см схему)

Пути свертывания крови, показаны взаимодействия факторов свертывания крови в период определяемого времени свертывания крови (ПВ для внешнего пути и аЧТВ для внутреннего пути) аФЛ реагируют с фосфолипидами (звездочка), препятствуя образованию Va/Xa/протромбинового комплекса, тем самым удлиняя аЧТВ ПВ — протромбиновое время, аЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

Дефицит того или иного внутреннего фактора свертывания крови также приводит к увеличению аЧТВ. Чтобы это исключить, плазму больного смешивают в соотношении 1 : 1 с нативной плазмой (в которой есть все необходимые факторы свертывания крови). Если удлинение аЧТВ происходит из-за дефицита факторов свертывания, оно нормализуется, если причиной замедления служит какой-то ингибирующий фактор, (например аФЛ), аЧТВ останется удлиненным. Таким образом, для выявления волча-ночного антикоагулянта в лабораторных условиях требуется обнаружение увеличенного аЧТВ, которое не изменяется при смешивании плазмы больного и нативной плазмы в соотношении 1:1. Ингибиторы отдельных факторов свертывания также вызывают удлинение аЧТВ, хотя в этом случае, в отличие от волчаночного антикоагулянта, добавление нативной плазмы в соотношении 1:1 вызывает временное изменение аЧТВ. Некоторые ингибиторы факторов свертывания крови чреваты массивными кровотечениями, поэтому врач-клиницист должен помнить о возможности их существования и быть уверенным в том, что в лаборатории исключили наличие ингибиторов факторов свертывания крови, прежде чем определили волчаночный антикоагулянт.

5. Почему при наличии в плазме волчаночного антикоагулянта протромбиновое время (ПВ) не удлиняется в той же степени, что и аЧТВ?

Для исследования внешней системы свертывания крови (ее работу и оценивает ПВ) процесс коагуляции инициируется путем добавления тканевого фактора, содержащего большое количество фосфолипидов. Фосфолипиды, содержащиеся в тканевом факторе, абсорбируют аФЛ, тем самым препятствуя его ингибирующему влиянию на процессы свертывания. Для запуска внутренней системы свертывания (о ее функции судят по аЧТВ) хватает весьма незначительного количества фосфолипидов, и поэтому тест на аЧТВ более чувствителен к присутствию аФЛ, чем измерение ПВ.

6. Что такое тест с ядом гадюки Рассела?

Определение времени свертывания крови при добавлении яда гадюки Рассела — метод, подтверждающий наличие волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови. Яд гадюки Рассела способен прямо активировать фактор X. Таким образом, факторы, задействованные во внутреннем пути свертывания крови, не участвуют в процессе коагуляции. Этот тест проводится так же, как и определение аЧТВ, только в свертывании не участвуют факторы, активирующие фактор X, и требуется меньше фосфолипидов. Значит, результаты, полученные этим методом, не зависят от наличия дефицита факторов свертывания, и данный тест более чувствителен к наличию волчаночного антикоагулянта, чем выявление удлиненного аЧТВ.

7. Для чего проводят нейтрализацию плазмы тромбоцитами?

Замороженные тромбоциты — богатый источник поверхностных фосфолипидов. При добавлении замороженных тромбоцитов в плазму, в которой определяют аЧТВ, аФЛ связываются с поверхностью тромбоцитов, а значит, перестают участвовать в процессе свертывания, что сопровождается нормализацией аЧТВ. Нормализация аЧТВ после добавления замороженных тромбоцитов свидетельствует о наличии в системе фактора, ингибирующего фосфолипиды (волчаночного антикоагулянта).

8. Каково клиническое значение удлиненного ПВ у пациента, имеющего волчаночный антикоагулянт в сыворотке крови?

Увеличение ПВ может быть вызвано очень высокой концентрацией волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови, однако чаще оно указывает на недостаток протромбина (фактор II). Это состояние наблюдается при заболеваниях печени, дефиците витамина К

или приеме антикоагулянтов (варфарина). Кроме того, изолированный дефицит фактора II редко сочетается с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системной красной волчанкой. Очень важно выявить дефицит протромбина, поскольку данное нарушение приводит к развитию тяжелых кровотечений, а не к усилению свертывающей способности крови. Если у больного обнаружено удлинение и аЧТВ и ПВ, то необходимо сразу измерить концентрацию протромбина для исключения его недостаточности.

9. Почему у пациентов, имеющих аФЛ, наблюдается ложноположительный результат VDRL?

Посредством теста VDRL определяют агглютинацию (склеивание) липидных частиц, которые содержат холестерол и отрицательно заряженный фосфолипид кардио-липин, аФЛ присоединяются к кардиолипину этих частиц и вызывают их агглютинацию. Это же наблюдается у больных сифилисом. Ложноположительный характер реакции должен быть доказан отрицательными результатами тестов, непосредственно выявляющих антитела к трепонемам.

10. Какой клинический синдром развивается при повышении концентрации аФЛ?

Увеличение содержания аФЛ сопровождается гиперкоагуляцией. Его проявления:

С — Clot — рецидивирующие артериальные или венозные тромбозы;

L — Livedo reticularis — сетчатое ливедо: поражение кожи туловища и конечностей, похожее на тонкий кружевной узор; ярче проявляется при охлаждении;

О — Obstetrical loss — акушерская патология: привычное невынашивание беременности;

Т — Thrombocytopenia — тромбоцитопения.

11. Как поставить диагноз синдрома антифосфолипидных антител?

При наличии у больного повышенной концентрации аФЛ (по оценкам любого из тестов) и одного из следующих признаков: тромбозы, привычное невынашивание беременности или тромбоцитопения.

12. Где развиваются тромбы при синдроме антифосфолипидных антител?

Как в венозном, так и в артериальном русле. Тромбозы глубоких вен могут возникать в любом участке тела и осложняться эмболиями легочных сосудов. Вследствие тромбозов артериального русла развиваются параличи, наблюдается тромбоз артерий сетчатки и (редко) тромбозы периферических артерий. Рецидивирование тромбозов происходит, как правило (70-80 %), в том же русле (венозном или артериальном), что и в начале заболевания.

13. Приводит ли к кровотечениям тромбоцитопения, развивающаяся при синдроме антифосфолипидных антител?

Очень редко. Тромбоцитопения обычно выражена умеренно (> 50 000 тромбоцитов/мл) и почти никогда не сопровождается кровотечением. Если количество тромбоцитов составляет < 50 000/мл или имеют место эпизоды кровотечения, необходимо искать другую причину тромбоцитопении (например диссеминированное внутрисосудистое свертывание, аутоиммунная тромбоцитопения или тромботичес-кая тромбоцитопеническая пурпура).

14. Насколько велик риск развития начальных клинических проявлений тромбо-образования у пациента с увеличенным содержанием аФЛ?

Для ответа на этот вопрос нужно сначала научиться различать понятия абсолютного риска (риск возникновения осложнения) и относительного (риск возникновения

данного осложнения у больного с аФЛ по сравнению с таковым у человека, у которого этих антител нет). Относительный риск развития инсультов, выкидышей или тромбозов глубоких вен у больных, имеющих аФЛ, в 2-4 раза выше, чем у пациентов, у которых аФЛ отсутствуют. Однако абсолютный риск развития вышеуказанных осложнений невелик. Данных по этой проблеме пока недостаточно. В таблице представлены сведения об относительном и абсолютном риске развития первого инсульта.

Относительный и абсолютный риск развития первого инсульта
 

В таблице относительным риском обозначено соотношение частоты инсультов у больных с фактором риска по сравнению с таковым у людей без него. Абсолютный риск определяется как частота инсультов на 1000 пациентов, имеющих данный фактор риска.

15. Каков риск развития повторного осложнения вследствие увеличенного тром-бообразования у больного с повышенной концентрацией аФЛ?

Риск развития повторных тромботических осложнений резко возрастает у пациентов с повышенной концентрацией аФЛ, нежели у людей без данного фактора риска. Исследований, включающих наблюдение за контрольной группой, мало; по приблизительным оценкам, среди нелечившихся больных частота повторных осложнений составляет 15-19 случаев на 100 пациентов в год. По существующим данным, после первого инсульта частота развития повторного нарушения мозгового кровообращения у пациентов, имеющих аФЛ в сыворотке крови, составляет 18,7 % в год.

16. Насколько часто аФЛ являются причиной рецидивирующих тромбозов или привычного невынашивания беременности?

Какой-либо тип коагулопатии наблюдается у 10-30 % пациентов с рецидивирующими тромбозами. Среди коагулопатии чаще всего встречаются потеря способности белка С к активации, дефицит белка С или S (или нарушение их структуры) и повышенная концентрация аФЛ. У 5-20 % женщин, страдающих привычным невынаши-ванием беременности, и у 5-10 % пациентов с рецидивирующими тромбозами причиной их заболевания служит повышенная концентрация аФЛ.

17. Постоянна ли концентрация аФЛ?

Нет. Не исключено колебание содержания аФЛ — как спонтанное, так и в ответ на какие-то патологические процессы в организме, например обострение системной красной волчанки, тромботические осложнения или изменения, связанные с беременностью и родами. При лечении антифосфолипидного синдрома концентрация аФЛ может меняться, а может и оставаться на прежнем уровне.

18. Каковы особенности невынашивания беременности, связанного с аФЛ?

Выкидыш, обусловленный повышенной концентрацией аФЛ, вероятен на любом сроке беременности, но чаще — во втором или в третьем триместре. Исследование

плаценты погибших плодов выявило множественный тромбоз мелких сосудов. Это наблюдение позволило утверждать, что невынашивание беременности является следствием плацентарной недостаточности.

19. Перечислите основные группы заболеваний, при которых наблюдается увеличение образования аФЛ.

Повышение выработки аФЛ часто связано с хронической стимуляцией иммунной системы. Основные группы причин стимуляции легко запоминаются с помощью мнемонического сочетания MAIN ("основной"):

М — Medications — лекарственные препараты;

А — Autoimmune — аутоиммунные заболевания;

I — Infectious — инфекционные заболевания;

N — Neoplasms — злокачественные опухоли.

20. Прием каких препаратов приводит к повышению концентрации аФЛ?

Таких препаратов множество, в том числе фенотиазины и другие средства, вызывающие лекарственную волчанку: хлорпромазин (фенотиазин), гидралазин, фенитоин, прокаинамид и хинидин.

21. При каких инфекционных заболеваниях наблюдается повышение содержания аФЛ?

Течение многих острых инфекций (как вирусных, так и бактериальных) сопровождается транзиторным увеличением содержания аФЛ. Хронические инфекционные заболевания, и особенно ВИЧ-инфекция, также провоцируют образование аФЛ; у 60-80 % ВИЧ-инфицированных пациентов возрастает концентрация аФЛ. У таких больных аФЛ чаще всего выявляются с помощью теста с кардиолипином ELISА. Концентрация аФЛ не соответствует тяжести или стадии ВИЧ-инфекции.

22. Повышен ли у инфекционных больных с аФЛ риск тромбообразования?

Скорее всего нет. Сообщается, что аФЛ, обнаруживаемые у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (в частности системной красной волчанкой), вызывают, как правило, тромботические осложнения, а вот аФЛ, выявляемые у пациентов с инфекционными заболеваниями (например, ВИЧ-инфекцией), очевидно, не приводят к гиперкоагуляции. Однако эпизоды тромбообразования имели место у больных, у которых возрастание концентрации аФЛ было обусловлено приемом лекарств или вирусной инфекцией. На сегодняшний день нет возможности отличить аФЛ, оказывающие тромбогенное действие, от аФЛ, не вызывающих гиперкоагуляцию.

23. Каковы различия между первичным и вторичным синдромами антифосфоли-

пидных антител?

Вторичный синдром антифосфолипидных антител (САА) диагностируют, если известна причина увеличения образования аФЛ (основное заболевание). Это может быть системная красная волчанка, инфекционное заболевание или прием лекарств. Первичный САА диагностируют в том случае, если нет никакой известной причины, вызвавшей повышение содержания аФЛ. Клиническое течение первичного САА не отличается от такового при вторичном САА, за исключением наличия или отсутствия основного заболевания. Тактика ведения больного также одинакова, хотя при вторичном САА необходимо устранить возможную причину повышения концентрации аФЛ (например, отменить лекарственный препарат) и лечить основное заболевание (в частности волчанку).

24. Каков механизм тромбообразование in vivo при повышенной концентрации аФЛ?

До сих пор не совсем ясно, что является непосредственной причиной тромбоза: то ли повышение концентрации аФЛ, то ли сочетание двух отдельных симптомов. При гистологическом исследовании сосудов пациентов с САА выявлено отсутствие воспаления вокруг формирующегося тромба ("мягкая" васкулопатия). Это доказывает, что патологические процессы при САА в корне отличаются от таковых при васкули-те. Предложено множество гипотез, объясняющих, каким образом аФЛ приводят к гиперкоагуляции, в том числе к разрушению противосвертывающей системы белков С и S и прямому взаимодействию антител с тромбоцитами или эндотелиальными клетками. Однако до сих пор нет ни достаточного количества данных, ни гипотез, раскрывающих в полной мере механизмы развития тромботических осложнений у большинства пациентов.

25. Как лечить больную, у которой выявлена повышенная концентрация аФЛ, но в анамнезе нет ни тромбозов, ни случаев невынашивания беременности?

Пациентке показана консервативная терапия. Хотя есть доказательства, что у таких больных возрастает относительный риск развития тромботических осложнений, их абсолютный риск невелик и не превышает риска осложнений, связанных с агрессивным лечением. В настоящее время пациентам с такой патологией рекомендуется принимать одну таблетку аспирина в день.

26. Как лечить больного с одним (или более) тромботическим осложнением и с повышенной концентрацией аФЛ?

Пациенты с выраженными тромботическими нарушениями должны длительное время (возможно всю жизнь) принимать антикоагулянты (варфарин). Имеются данные о том, что тромбозы могут рецидивировать на фоне лечения одним аспирином или варфарином в низких дозах. Поэтому рекомендуется назначать такую дозу варфари-на, чтобы INR была в пределах 3-4. В двух исследованиях было установлено, что на таком уровне свертывающей способности крови крайне редко развиваются рецидивы тромбообразования. Однако на этом гипокоагуляционном фоне резко возрастает опасность развития опасных для жизни кровотечений, поэтому за больными нужно тщательно следить. Для предупреждения рецидивирования тромботических нарушений требуются большие дозы антикоагулянтов, поэтому мнения относительно пожизненного приема антикоагулянтов расходятся при "малых" тромбозах (неосложненные тромбозы глубоких вен). В то же время все признают необходимость такого лечения при "больших" тромбозах (инсульты, эмболии ветвей легочных артерий).

27. Каков наилучший метод лечения для беременной пациентки с повышенной концентрацией аФЛ, у которой в прошлом был выкидыш?

Больная нуждается в тщательном наблюдении в связи с высоким риском невынашивания беременности. Нецелесообразно вводить гепарин подкожно в дозе 7500-12 000 ЕД два раза в день. При использовании таких доз постоянный контроль за свертываемостью крови необязателен. Пациентке также следует назначить ежедневный прием одной таблетки "детского" аспирина. Проверенных данных о том, что кор-тикостероиды улучшают состояние плода, нет.

28. Как выявляют аФЛ у больных, принимающих антикоагулянты?

Определение концентрации аФЛ с помощью антикардиолипинового теста ELISA или VDRL-теста не зависит от приема антикоагулянтов и может применяться у па-

циентов, у которых в схему лечения входят варфарин или гепарин. Однако эти препараты влияют на результаты тестов, оценивающих свертываемость крови, и в таких ситуациях к определению волчаночного антикоагулянта нужно подходить с осторожностью. У больных, которым вводится гепарин, плазму обязательно обрабатывают гепариназой для удаления гепарина перед проведением исследования. У пациентов, принимающих варфарин, удлиняется протромбиновое время; аЧТВ обычно не изменяется. Таким образом, возрастание аЧТВ у больного, который получает варфарин, продолжает служить подтверждением наличия волчаночного антикоагулянта. Поскольку варфарин угнетает образование витамин К-зависимых факторов, смешивание плазмы больного с нативной плазмой в сочетании 1 : 1 нивелирует дефицит факторов, обусловленный действием варфарина. Итак, если изменение параметров свертывания крови произошло из-за приема варфарина, то и ПВ и аЧТВ после добавления нативной плазмы нормализуются. Если же аЧТВ не снижается до нормального уровня, то это является, как уже обсуждалось выше, признаком наличия волчаночного антикоагулянта.

29. Как контролировать свертываемость крови у пациента, получающего гепарин, у которого удлинение парциального тромбинового времени обусловлено наличием волчаночного антикоагулянта?

У таких больных дозу гепарина корректируют исходя из общего времени свертываемости крови. Кроме того, можно использовать тромбиновое время, которое оценивает функцию части каскада системы свертывания крови, не ингибируемую аФЛ. Варфарин прежде всего влияет на ПВ, которое, как уже обсуждалось, не обусловлено наличием волчаночного антикоагулянта. Таким образом, изменение ПВ является адекватным показателем действия варфарина даже у больных с волчаночным антикоагулянтом.

30. В каких случаях необходимо проводить исследование на аФЛ?

Все три теста на аФЛ входят в стандартный диагностический минимум обследования пациентов с гиперкоагуляционным синдромом, в частности у больных с тромбозами глубоких вен, эмболией ветвей легочной артерии или с нетипичными или ранними "большими" тромботическими поражениями, включая инсульт и инфаркт миокарда. Кроме того, концентрацию аФЛ обязательно проверяют у женщин с привычными выкидышами (> 2). Скрининг-обследование всех беременных нааФЛ экономически невыгодно.

31. Влияет ли концентрация или тип аФЛ на степень риска развития тромботичес-ких осложнений?

Данные по этому вопросу противоречивы и сомнительны. Тем не менее большинство наблюдений показывают, что с повышением концентрации аФЛ возрастает степень риска развития тромбоза, и что антитела класса IgG (аКЛ, определяемые с помощью ELISA) оказывают более выраженное тромбогенное действие, чем антитела классов IgA или IgM. Наличие волчаночного антикоагулянта (аФЛ, выявляемые методами оценки свертываемости крови) сопровождается еще более высоким риском тромбо-образования, нежели аКЛ. У пациентов, у которых наблюдается только ложнополо-жительный VDRL-тест, степень риска тромботических осложнений не увеличена. Однако эти выводы не настолько точны, чтобы менять схемы лечения; у пациента с клиническими проявлениями тромбоза и увеличенной концентрацией аФЛ не следует менять терапию, основываясь на уровне и изотипе обнаруженных аФЛ.

Избранная литература

Branch D W, Silver R M.BlackwellJ L etal Outcome of treated pregnancies m women with antiphosphohpid syndrome- An update of the Utah experience Obstet. Gynecol., 80 614-620,1992

Brey R L. Stroke prevention in patients with antiphosphohpid antibodies. Lupus, 3: 299-302, 1994.

Cowchock F. S., Reece E. A., Balaban D. et al Repeated fetal losses associated with antiphosphohpid antibodies: A collaborative randomized trial comparing predmsone with low-dose heparm treatment. Am. J. Obstet. Gynecol., 166.1318-1323, 1992.

Inbar O., Blank M., Faden D. et al. Prevention of fetal loss in experimental antiphosphohpid syndrome by low-molecular-weight heparm. Am. J Obstet Gynecol, 169.423-426,1993

Khamashta M A, Cuadrado M. J., Mujie F et al. The management of thrombosis in the antiphosphohpid-antibody syndrome N Engl J Med., 332-993-997, 1995

Kittner S J, Gorelick P. В Antiphosphohpid antibodies and stroke An epidemiological perspective Stroke 23 (suppl I): I-19-1-22, 1992.

Levme S. R , Brey R L., Joseph C. L. M., Havstad S. Risk of recurrent thromboembolic events m patients with focal cerebral ischemia and antiphosphohpid antibodies. Stroke 23 (suppl I) I-29-I-32,1992.

Lockshm M. D Antiphosphohpid antibody syndrome. Rheum. Dis. Clm North Am , 20: 45-59, 1994

Lockshm M. D Which patients with antiphosphohpid antibody should be treated and how' Rheum Dis Clm North Am., 19- 235-247,1993.

McNeil H. P., Chesterman C. N, Knhs S A Immunology and clinical importance of antiphosphohpid antibodies. Adv Immunol, 49 193-280,1991

Rosove M H., Brewer P. M. C. Antiphosphohpid thrombosis: Clinical course after the first thrombotic event m 70 patients. Ann. Intern. Med., 117:303-308,1992.

Sammantano L. R, Gharavi A E., Lockshm M D Antiphosphohpid antibody syndrome' Immunologic and clinical aspects. Semin. Arthritis Rheum., 20: 81-96, 1990.

Tnplett D A Antiphosphohpid antibodies and thrombosis- A consequence, coincidence, or cause? Arch Pathol Lab. Med., 117 78-88, 1993

ГЛАВА 28. БОЛЕЗНЬ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ

VanceJ.Bray, M.D.

1. Что такое болезнь Стилла?

Болезнь Стилла — это форма ювенильного ревматоидного артрита, для которой характерен серонегативный хронический полиартрит в сочетании с системным воспалительным процессом. Впервые заболевание описано патологом Джорджем Стил-лом в 1897 г. Типичные признаки данной болезни наблюдались и у взрослых; Эрик Байуотерс в 1971 г. представил подробный разбор этих случаев.

2. Как проявляется болезнь Стилла у взрослых?

Пациенты, как правило молодого возраста, в течение длительного периода предъявляют неспецифические жалобы и у них наблюдаются общие симптомы заболевания. Наиболее яркие проявления включают тяжелые артралгии, миалгии, общее недомогание, похудание, лихорадку и боль в горле. Состояние таких больных тяжелое, и им часто проводятся многочисленные курсы антибиотикотерапии по поводу предполагаемого сепсиса, хотя в посевах крови возбудитель не обнаруживается. Примерно у 5 % пациентов с "лихорадкой неясной этиологии" впоследствии выявляется болезнь Стилла. У некоторых взрослых пациентов болезнь Стилла протекает так же, как и у детей.

3. Опишите характер температурной кривой при болезни Стилла.

Подъем температуры при болезни Стилла отмечается, как правило, один или два раза в день, обычно рано утром и/или поздно вечером. Значения температуры достигают высоких цифр, хотя в промежутке между "пиками" она может быть нормальной или даже ниже нормы. Такой тип температурной кривой называется febns quotidianus (подъем температуры один раз в день) или febris diquotidianus (подъем температуры 2 раза в день). При повышении температуры состояние больных резко ухудшается, а при ее нормализации — значительно улучшается. Это создает определенные проблемы для врачей, поскольку врачебные обходы в клинике и посещения пациента дома не совпадают с периодами, когда больной лихорадит. Типы температурной кривой при болезни Стилла и при инфекционном заболевании неодинаковы: различие инфекционного агента вызывает стойкое (базовое) повышение температуры, на фоне которого наблюдаются эпизодические подъемы до более высоких цифр.

4. Перечислите типичные клинические признаки болезни Стилла. Клинические признаки болезни Стилла у взрослых
 

К редким проявлениям относятся алопеция, синдром Шегрена, подкожные узелки, некротический лимфаденит (синдром Кикучи), амиотрофия, острая печеночная недостаточность, легочный фиброз, тампонада перикарда, поражение ЦНС, периферическая нейропатия, протеинурия, микрогематурия, амилоидов, гемолитическая анемия, диссеминированное свертывание крови, тромботическая тромбоцитопени-ческая пурпура, воспалительные заболевания глазных яблок и катаракта.

5. Каковы кожные изменения при болезни Стилла?

Хотя сыпь присутствует у подавляющего большинства пациентов, страдающих болезнью Стилла, часто ее не замечают до тех пор, пока не начинают искать целенаправленно Сыпь состоит из нестойких, быстро исчезающих макулезных или макуло-папулезных элементов розового цвета (цвета лососины), не вызывающих зуда Обычно она возникает на туловище, конечностях или травмируемых участках кожи Нередко ее можно обнаружить только в периоды повышения температуры Иногда, для того, чтобы элементы сыпи стали более яркими и заметными, используют тепловое воздействие прикладывают нагретые салфетки или осматривают пациента сразу после ванны или душа Примерно у 40 % больных имеет место феномен Кебнера — появление сыпи на участке, подвергнутом трению

6. Опишите проявления артрита при болезни Стилла.

Симптомы артрита при болезни Стилла могут отходить на второй план вследствие выраженных системных проявлений заболевания Артрит может отсутствовать в начальном периоде заболевания, или протекать в форме моно- или олигоартрита, или быстро купироваться Поражаются те же суставы, что и при остальных формах рев-матоидного артрита коленные, лучезапястные, голеностопные, проксимальные меж-фаланговые, локтевые, плечевые, пястно-фаланговые, плюснефаланговые, тазобедренные, дистальные межфаланговые и височно-челюстные При артроцентезе, как правило, выявляются воспалительные изменения синовиальной жидкости II класса, а на рентгенограммах суставов обычно обнаруживаются отечность мягких тканей, внутрисуставной выпот, изредка — периартикулярный остеопороз В отдельных случаях наблюдаются эрозивные изменения и/или анкилозы костей запястья

7. Перечислите характерные лабораторные признаки болезни Стилла. Лабораторные признаки болезни Стилла у взрослых
 

Специфических тестов для диагностики болезни Стилла не существует Диагноз устанавливают на основании клинических проявлений заболевания и результатов лабораторных исследований, исключив, разумеется, другие причины его развития (например, инфекции или опухоли)

У большинства больных повышена концентрация ферритина Некоторые авторы полагают, что резкое повышение концентрации ферритина в сыворотке крови служит диагностическим признаком болезни Стилла и что если таковая составляет ~> 1000 мг/дл у больного с соответствующими клиническими проявлениями, то это только подтверждает диагноз Причина столь значительного повышения данного показателя неясна, хотя ферритин относится к белкам острой фазы и его содержание отражает степень воспалительных процессов, протекающих в организме

8. Как лечить болезнь Стилла?

Для 20 % пациентов с болезнью Стилла вполне достаточно применения аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств, однако большинству больных необходима кортикостероидная терапия Примерно '/з пациентов вынуждены принимать более 60 мг преднизолона в сутки. В тех случаях, когда при снижении дозы преднизолона невозможно избежать рецидива болезни, присоединяют один из базисных антиревматических препаратов медленного действия или иммунодепрес-санты(метотрексат)

9. Каковы варианты течения и прогноз болезни Стилла?

Для достижения клинико-лабораторной ремиссии заболевания на фоне лечения необходимо в среднем 10 мес, для достижения ремиссии, не требующей приема поддерживающих доз препаратов,— около 32 мес

Существуют три варианта течения заболевания 1) спонтанное выздоровление, 2) рецидивирующее с периодами обострения (атаки) и 3) хроническое На каждый вариант приходится примерно '/з больных, страдающих болезнью Стилла У пациентов, у которых наблюдается спонтанное выздоровление, ремиссия достигается в течение 6-9 мес При рецидивирующем течении у ²/₃ пациентов развивается только одна повторная атака заболевания в период от 10 до 136 мес после первичных проявлений болезни Стилла У незначительной части пациентов этой группы отмечается множество повторных атак, причем более 10 атак — в период от 3 до 48 мес от начала заболевания Повторные обострения протекают обычно легче, чем начальная стадия, и требуют назначения меньших доз препаратов У больных с хронической формой в первую очередь отмечают артрит и ограничение движения в суставах Такие пациенты подчас нуждаются в артропластике, особенно при поражении тазобедренных суставов Системные проявления менее выражены

Полиартрит или поражение крупных суставов (плечевых, тазобедренных) на ранних стадиях заболевания — плохой прогностический признак У таких пациентов заболевание принимает, как правило, хроническое течение Пятилетняя выживаемость у взрослых с болезнью Стилла составляет 90-95 %, что соответствует таковой при системной красной волчанке Смерть может наступить от присоединения инфекции, печеночной недостаточности, амилоидоза, респираторного дистресс-синдрома взрослых, сердечной недостаточности, рака легкого, эпилептического статуса и гематологических нарушений, включая диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру

Избранная литература

Bray V J , Singleton J D Disseminated mtravascular coagulation in Still's disease Semin Arthritis Rheum , 24 222-229,1994

BywatersE G L Still's disease in the adult Ann Rheum Dis,30 121-133,1971

Cush J J , Medsger Т A , Christy W С et al Adult-onset Still's disease Clinical course and outcome Arthritis Rheum , 30 186-194,1987

Elkon К В , Hughes G R V , Bywaters E G L et al Adult-onset Still's disease Twenty-year follow-up and further studies of patients with active disease Arthritis Rheum, 25 647-654 1982

EsdaileJ M , Tannenbaum H , Hawkms D Adult Still's disease Am J Med,68 825-830,1980

Ohta A., Yamaguchi M., Tsunematsu T. et al. Adult Still's disease: A multicenter survey of Japanese patients. J. Rheumatol, 17:1058-1063,1990.

Ota Т, Higashi S., Suzuki H. et al. Increased serum ferntm levels in adult Still's disease. Lancet, 1 562-563,1987.

Pouchot J., Sampahs J. S., Beaudet F. et al. Adult Still's disease' Manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine, 70: 118-136,1991.

Regmato A J , Schumacher H. R , Baker D. G. et al. Adult onset Still's disease: Experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure Semm Arthritis Rheum., 17 39-57,1987

Still G. F On a form of chronic joint disease in children. Med. Chir. Trans., 80: 47-49, 1987. [Reprinted m Arch. Dis. Child, 16: 156-165,1941.]

ГЛАВА 29. РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПОЛИМИАЛГИЯ (POLYMYALGIA REUMATICA)

James D. Singleton, M.D.

i. Как можно описать клинические проявления ревматической полимиалгии с помощью аббревиатуры SECRET?

S — Stiffness and pain — скованность и боли;

Е — Elderly individuals — пожилой возраст больных;

С — Constitutional symptoms, — общие, конституциональные симптомы у индоевропейцев;

R — Arthritis (rheumatism) — артрит (ревматизм);

Е — Elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) — повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);

Т — Temporal arteritis — височный артериит.

2. Когда впервые появился термин "ревматическая полимиалгия"?

Сообщения об этом синдроме долгое время появлялись в медицинской литературе под различными названиями. Термин "ревматическая полимиалгия" (РПМ) предложен в 1957 г. Барбером (Barber), который описал 12 случаев этого заболевания.

3. Дайте определение ревматической полимиалгии (РПМ).

РПМ — это воспалительное заболевание людей пожилого возраста, характеризующееся болями и скованностью мышц плечевого и/или тазового пояса. Диагностические критерии РПМ:

• возраст > 50 лет;

• двустороннее поражение двух из трех перечисленных областей (шея, плечевой или тазовый пояс) как минимум в течение 1 мес;

• СОЭ > 40 мм/ч;

• исключение других заболеваний (кроме височного артериита). У пациентов обычно имеются артрит и общие (конституциональные) симптомы. Согласно некоторым определениям, диагностические критерии РПМ включают так-

же быстрый ответ на глюкокортикостероидную терапию (в дозе, соответствующей 10-15 мг преднизолона в сутки).

4. Кто болеет РПМ?

РПМ редко развивается у людей младше 50 лет; частота встречаемости РПМ повышается с увеличением возраста. Большинству пациентов больше 60 лет, а средний возраст начала заболевания — примерно 70 лет. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин. РПМ, как и височный артериит, наблюдается преимущественно у белокожих людей и редко диагностируется у чернокожих, людей испанского или азиатского происхождения и коренного населения Америки. У представителей белой расы, живущих на юге США, РПМ отмечается реже, чем у жителей северных штатов.

5. Каковы заболеваемость и распространенность РПМ?

РПМ — относительно частое заболевание белокожего населения пожилого возраста РПМ, по сравнению с височным артериитом, наблюдается у большего числа пациентов. По данным исследования, в округе Ольмстед (Миннесота), заболеваемость РПМ составляет 53,7 случаев на 100 000 человек, старше 50 лет, в год, а распространенность — примерно 500 случаев на 100 000 человек, старше 50 лет. В Гетеборге (Швеция) показатель ежегодной заболеваемости составил 28,6 случаев на 100 000 человек старше 50 лет.

6. Опишите болевой синдром и скованность при РПМ.

• Скованность и боли, как правило глубокие, нарастают постепенно и носят симметричный характер. РПМ обычно поражает более чем одну область (шея, плечевой или тазовый пояс), однако не исключены внезапное начало заболевания или одностороннее поражение в раннем периоде болезни, которое затем распространяется симметрично на противоположную сторону.

• Часто вначале поражается плечевой пояс. Пациент нередко указывает на участок, в котором боли наиболее выражены.

• Сильный болевой синдром ограничивает подвижность пациента; резко выражена скованность.

• Пациенты иногда жалуются на мышечную слабость вследствие болей и скованности.

7. Опишите проявления артрита при РПМ.

Клинически выявляемый синовит описывают многие авторы. Так, в одной группе больных, наблюдаемых в течение более чем 16 лет, у 31 % имели место клинические проявления синовита. Внутрисуставной выпот в коленных суставах, синовит лучеза-пястных суставов (нередко сопровождающийся туннельным синдромом запястного канала) и синовит грудино-ключичных сочленений встречаются наиболее часто Выпот в коленном суставе может быть значительным (30-150 мл). Синовит носит преимущественно транзиторный характер и умеренно выражен. Он обычно развивается либо в начале заболевания, либо при слишком быстром снижении дозы глюко-кортикостероидов и хорошо поддается терапии стероидами.

8. Что можно выявить при осмотре больного, страдающего РПМ?

Данные врачебного осмотра не соответствуют жалобам и анамнезу больного, которые следует принять во внимание. У пациентов могут появляться признаки хронического заболевания: снижение массы тела, слабость, депрессия и субфебрильная

лихорадка. Повышение температуры до фебрильных цифр, температурные свечи нехарактерны, если нет височного артериита. Шея и плечевой пояс при пальпации болезненны, активные движения в плечевом суставе ограничены из-за болей. Со временем развивается контрактура плечевого сустава с вовлечением капсулы, что приводит к ограничению пассивных движений. Мышцы атрофируются. Движения в суставах усиливают боли, которые локализуются в области проксимальных отделов конечностей, а не в проекции суставов. При осмотре клинические проявления синовита чаще выявляются в коленных, лучезапястных суставах и грудино-клю-чичных сочленениях. Может наблюдаться туннельный синдром запястного канала. Исследование мышечной силы часто невозможно из-за болевого синдрома. Однако сила мышц остается в пределах нормы, пока не развивается их атрофия вследствие бездействия.

9. Какова этиология РИМ?

Этиология РПМ неизвестна, но при этом заболевании нет признаков действия какого-либо токсина или присутствия инфекционного возбудителя. Предпринимаются попытки опереться на эпидемиологию заболевания, однако зависимость РПМ от возраста больных также до сих пор не получила четкого объяснения. Причиной превалирования среди пациентов с РПМ представителей белой расы является, как полагают, генетическая предрасположенность; сообщается о связи заболевания с HLA-DR4. Иммунная система участвует в патогенезе болезни, но ни стойких дефектов иммунного ответа, ни специфических антител не выявлено.

10. Объясните клинические проявления РПМ.

РПМ — системное воспалительное заболевание, и этим объясняется появление общих симптомов. Синовиты тазобедренных и плечевых суставов трудно заподозрить по клиническим проявлениям заболевания, но многие авторы их считают причиной скованности мышц проксимальных отделов конечностей и болевого синдрома. Наличие синовитов крупных суставов подтверждается сцинтиграфией, при объективном врачебном осмотре, исследовании синовиальной жидкости и биопсии синовиальной оболочки суставов. Другие авторы утверждают, что РПМ — это проявление артериита как основного заболевания, подчеркивают, что синовит практически не дает клинических проявлений. При биопсии мышц патология, как правило, не обнаруживается или же отмечаются неспецифические изменения без признаков воспаления.

11. Какой лабораторный признак наиболее характерен для РПМ? Всегда ли он имеет место?

Характерный лабораторный признак — повышение скорости оседания эритроцитов, часто до 100 мм/ч и более (определение методом Westergren). В редких случаях РПМ протекает на фоне нормального или не резко увеличенного СОЭ.

12. Какие еще изменения лабораторных показателей наблюдаются при РПМ?

К таковым относятся признаки, отражающие течение системного воспалительного процесса (нормохромная нормоцитарная анемия, тромбоцитоз, повышение концентрации гаммаглобулинов и острофазовых белков). Более чем у '/₃ больных повышена активность печеночных ферментов, особенно щелочной фосфатазы. Функция почек, общий анализ мочи и концентрация креатинкиназы в сыворотке крови — в пределах нормы. Антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор в сыворотке крови не определяются.

13. Каков состав синовиальной жидкости?

В синовиальной жидкости выявляются воспалительные изменения, вязкость ее снижена. Количество лейкоцитов колеблется в пределах 1000-20 000/мм³, из них 40-50 % составляют полиморфно-ядерные нейтрофилы. Результаты посевов и исследования на наличие кристаллов отрицательные.

14. Какова взаимосвязь РПМ и височного артериита?

Эти два заболевания часто возникают одновременно или последовательно. РПМ обнаруживается у 40-60 % пациентов с височным артериитом (ВА), и ее клинические проявления наблюдаются на ранних стадиях заболевания в 20-40 % случаев. И наоборот, ВА может развиваться у больных с РПМ. Алестиг и Барр (Alestig, Barr) (в 1963 г.) сообщили о наличии гистологических признаков ВА у пациентов с РПМ, которые не имели клинических проявлений артериита. Хотя скандинавское исследование показало, что ВА развивается примерно у 50 % больных РПМ, только у 15-20 % больных РПМ в Северной Америке выявлено сочетание с ВА.

15. В каких случаях больному с РПМ показана биопсия височной артерии? (Вопрос спорный.)

В биопсии височной артерии нет необходимости до появления у пациента жалоб или симптомов, подтверждающих развитие ВА, к каковым относятся головные боли, спазм жевательных мышц, расстройство зрения, болезненность кожи головы и др. Необходимо обследовать артерии головы, шеи, туловища и конечностей на предмет болезненности, увеличения диаметра, шумов и снижения пульсации. Общие симпто-i мы и изменения лабораторных показателей при РПМ и ВА одинаковы, поэтому не играют роли в дифференциальной диагностике. Однако недостаточное улучшение; общего состояния или незначительное изменение СОЭ в ответ на терапию преднизо-лоном свидетельствуют о ВА, и в этом случае показана биопсия височной артерии.

16. Как диагностировать РПМ?

На основании совокупности клинических проявлений, перечисленных в определении данного заболевания.

17. Какова дифференциальная диагностика при РПМ? Наличие каких симптомов помогает установить диагноз?

Дифференциальная диагностика ревматической полимиалгии/височного артериита
 

18. Как дифференцировать РИМ от ревматоидного артрита?

У больных преклонного возраста часто весьма нелегко отличить РПМ от начальных проявлений ревматоидного артрита, поскольку у них общие симптомы и утренняя скованность часто доминируют над признаками поражения суставов. В данном случае диагноз РПМ подтверждается отсутствием:

— ревматоидного фактора;

— поражения мелких суставов кистей и стоп;

— повреждения суставов;

— появления эрозивных изменений за время наблюдения.

Эффект от лечения глюкокортикоидами не является надежным критерием для дифференциальной диагностики.

19. Как используются НПВС в лечении РПМ?

Эффект от применения НПВС отмечается лишь в 10-20 % случаев; НПВС целесообразно назначать пациентам с умеренными проявлениями РПМ. Как и при других заболеваниях, ни одно из НПВС не имеет гарантированного преимущества; выбор НПВС основан на индивидуальной эффективности и переносимости препарата больным. НПВС можно использовать в сочетании с глюкокортикостероидами для уменьшения дозы гормонов. Следует, однако, помнить о побочных действиях НПВС, учитывая в первую очередь возраст пациентов и длительность лечения.

20. Как проводят терапию глюкокортикостероидами на ранних стадиях РПМ?

Применение преднизолона по 10-20 мг/сут приводит, как правило, к быстрому и выраженному положительному эффекту. Подавляющее число пациентов чувствуют значительное улучшение уже в первые 1-2 дня лечения, у других для купирования симптомов болезни требуется немного больше времени. При ежедневном приеме эффективность препарата выше, нежели при его назначении через день (альтернирующая терапия); начальная доза определяется тяжестью клинических проявлений (в дозе > 20 мг/сут нет необходимости). Дозу следует уменьшать каждые 2-4 нед, руководствуясь состоянием больного как наиболее надежным критерием. СОЭ постепенно снижается, хотя нормализация ее может занять несколько недель. Дозу препарата с каждым разом снижают на 2,5 мг, пока она не будет составлять 10 мг/сут. Далее доза с каждым разом уменьшается на 1 мг под контролем СОЭ и состояния больного.

21. Каково течение РПМ?

Течение заболевания длительное, и рецидивы наблюдаются гораздо чаще, чем предполагалось раньше. По данным одного исследования (246 больных), 70 % больных продолжали принимать преднизолон через 2 года после начала терапии, некоторые больные вынуждены принимать глюкокортикостероиды более 10 лет. Рецидивы РПМ после прекращения медикаментозной терапии имели место в 20 % случаев, развиваясь спустя несколько месяцев или лет. Во время обострений СОЭ может не достигать тех значений, которые наблюдались в начальном периоде заболевания.

22. Как долго продолжают лечение преднизолоном, учитывая особенности течения заболевания?

Снижение дозы преднизолона и его отмену желательно проводить как можно быстрее. Однако слишком резкое уменьшение дозы чревато обострением РПМ. Самая оптимальная доза, которую должен получать пациент спустя год от начала заболевания,— 5 мг преднизолона в сутки. При приеме такой дозы побочные эффекты мини-

малыш, обострения наблюдаются редко. При отсутствии признаков рецидива дозу уменьшают на 1 мг каждые 1-2 мес с последующей полной отменой препарата.

В случаях обострения прибегают к небольшому увеличению дозы (< 5 мг), а после купирования снижают, пока она не составит чуть большего значения, чем то, на фоне которого возникло обострение. В дальнейшем уменьшение дозы проводят не ранее чем через 6-12 мес. Таким образом, больные не обречены на постоянный прием гормонов, хотя гормональная терапия пациентов с длительным течением заболевания может быть продолжена.

23. Какие еще мероприятия, кроме лекарственной терапии, входят в план лечения РПМ?

• Психотерапия.

• Обучение больных.

• Регулярный врачебный осмотр.

• Определение двигательного режима, особенно при развитии атрофии мышц

и/или контрактур.

Особое внимание следует уделить побочным эффектам терапии глюкокортико-стероидами, в первую очередь, остеопорозу.

Избранная литература

Barber H. S Myalgic syndrome with constitutional effects: Polymyalgia rheumatica Ann Rheum. Dis., 16' 230-237,1957.

Cohen M D., Gmsburg W. W. Polymyalgia rheumatica. Rheum. Dis. Clm. North Am , 16: 325-338,1990.

Hunder G. G. Giant cell artentis and polymyalgia rheumatica. In: Kelley W. К , Harris E D , Ruddy S , Sledge C. B. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, W. B. Saun-ders, 1993,1103-1112.

Healey L. A. On the epidemiology of polymyalgia rheumatica and temporal artentis J. Rheumatol, 20:1639-1640,1993.

Healey L A Polymyalgia rheumatica and the American Rheumatism Association criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 26:1417-1418,1983.

Healey L. A Polymyalgia rheumatica. In. Schumacher H R. (ed.) Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed. Atlanta, Arthritis Foundation, 1993,148-149.

вверх