Медицинская Энциклопедия
      И БОЛЬШОЙ МЕДИЦИНСКИЙ СПРАВОЧНИК


  на главную
Сборник медицинских терминов, понятий, латинских названий, расшифровка аббревиатур.




+ СПРАВОЧНИК ПО БОЛЕЗНЯМ
+ ДЕРМАТОЛОГИЯ
+ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
+ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
+ РЕВМАТОЛОГИЯ
  Общие положения
  Научные основы понимания ревматических болезней
  Обследование пациента с клиническими проявлениями, характерными для ревматических заболеваний
  IV. Системные заболевания соединительной ткани
  V. Васкулиты: первичные и вторичные
  VI. Серонегативные спондилоартропатии
  VII. Артриты, вызываемые инфекционными агентами
  VIII. Ревматические болезни, обусловленные нарушениями обмена веществ, эндокринными и гематологическими заболеваниями
  IX. Болезни костей и суставов
  X. Наследственные и врожденные нарушения метаболизма при ревматических синдромах
  XI. Несуставные ирегионарные заболевания опорно-двигательного аппарата
  XII. Опухоли и опухолеподобные заболевания
  XIII. Ревматические заболевания у детей
  XIV. Различные (недифференцированные) ревматические синдромы
  XV. Лечение ревматических заболеваний
  XVI. Заключительные секреты
+ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
+ СЛОВАРИ

Глава 55. Остеоартрит
Scott Vogelgesang, M.D.

Глава 56. Метаболические заболевания костей
Michael T. McDermott, M.D. 

Глава 57. Болезнь Педжета
David R. Finger, M.D.

Глава 58. Остеонекроз
Robert T. Spencer, M.D.

IX. Болезни костей и суставов

Я не могу понять, почему люди, более чем на 90 % состоящие из воды, должны страдать от ревматизма при малейшем повышении атмосферной влажности

Джон В Стратт (барон Рейли) (1842-1919),

английский физик, открывший аргон

ГЛАВА 55. ОСТЕОАРТРИТ

Scoff Vogelgesang, M D

1. Дайте определение остеоартрита.

Остеоартрит — это медленно прогрессирующее заболевание опорно-двигательного аппарата, при котором обычно поражаются суставы кистей рук (особенно суставы, участвующие в выполнении щипка), позвоночника и нижних конечностей, несущие нагрузку весом (тазобедренные, коленные) Это самое распространенное заболевание суставов, являющееся одной из основных причин инвалидности людей старшего возраста Оно характеризуется болями, крепитацией, скованностью после иммобилизации сустава и уменьшением объема движений в нем Клиническая картина болезни обусловлена повреждением суставного хряща и подлежащей костной ткани Общих симптомов нет, а признаки воспаления суставов (если они наблюдаются) выражены незначительно

2. Перечислите пять других названий остеоартрита.

• Остеоартроз

• Болезнь дегенерации суставов

• Гипертрофический артрит

• Болезнь дегенерации межпозвоночных дисков (при поражении позвоночника)

• Генерализованный остеоартрит (синдром Келлгрена [Kellgren])

3. Какие факторы определяют развитие остеоартрита?

Остеоартрит может возникнуть вследствие различных внешних воздействий (например травм) и при избыточной нагрузке на сустав, приводящих к повреждению суставного хряща или подлежащей костной ткани При обычной нагрузке остеоартрит также может развиться, если патологические изменения хряща, костей, синовиальной оболочки или поддерживающих сустав связок и мышц вызваны каким-либо первичным процессом

4. Перечислите патоморфологические признаки остеоартрита. Ранние

Набухание суставного хряща

Разволокнение коллагенового каркаса хрящевой ткани

Повышение синтеза протеогликанов хондроцитами при одновременном высвобождении из поврежденных клеток различных ферментов, разрушающих мат-рикс хряща

Увеличение содержания воды в хрящевой ткани Поздние

Разрушение протеогликанов ферментами (протеазами) преобладает над восстановительными процессами, что приводит к снижению содержания протеогликанов в хрящевой ткани

Наблюдается истончение и размягчение суставного хряща (со временем на рентгенограммах становится заметным сужение суставной щели)

Появляются трещины и фрагментация суставного хряща. Репаративные процессы не способны предотвратить развитие патологических изменений

Обнажается подлежащая костная ткань, и синовиальная жидкость под воздействием силы тяжести проникает в кость. Это приводит к появлению субхонд-ральных кист, обнаруживаемых на рентгенограммах

В субхондральной зоне появляются участки остеосклероза, а также наблюдается образование остеофитов (в виде "шпор") как результат перестройки и гипертрофии костной ткани

Перечисленные патологические процессы приводят к сужению суставной щели, суб-хондральному склерозу, образованию кист (геодов) и остеофитов, обнаруживаемых на рентгенограммах больных, страдающих остеоартритом.

5. Перечислите клинические признаки остеоартрита.

1. Боль в пораженных суставах.

2. Боль усиливается при физической нагрузке и ослабевает в покое.

3. Утренняя скованность (если есть) длится не более 30 мин.

4. Скованность после периодов иммобилизации сустава ("феномен геля").

5. Увеличение размеров суставов.

6. Нестабильность суставов.

7. Ограничение объема движений в суставе.

8. Периартикулярная атрофия мышц.

9. Крепитация.

6. Что такое крепитация?

Хруст, треск или скрип, выслушиваемые при движениях в пораженных суставах, возникает из-за нарушения конгруэнтности (соответствия) суставных поверхностей. Крепитация может не сопровождаться болевыми ощущениями, однако часто беспокоит больных.

7. Перечислите суставы, поражение которых характерно для первичного (идио-патического)остеоартрита.

• Дистальные межфаланговые суставы кистей рук.

• Проксимальные межфаланговые суставы кистей рук.

• Первые пястно-запястные суставы кисти.

• Акромиально-ключичные суставы.

• Тазобедренные суставы.

• Коленные суставы.

• Первые плюснефаланговые суставы стопы.

• Межпозвонковые суставы шейного и пояснично-крестцового отделов позвоночника.

8. Перечислите суставы, поражение которых нетипично для первичного (идио-патического)остеоартрита.

• Пястно-фаланговые суставы кисти.

• Лучезапястные суставы.

• Локтевые суставы.

• Плечевые суставы.

• Голеностопные суставы.

• 2-5-й плюснефаланговые суставы стопы.

Если обнаруживается поражение "нетипичных" суставов, необходимо искать первичный патологический процесс, так как в данном случае остеоартрит скорее всего вторичен.

9. Какие изменения лабораторных показателей обнаруживаются при остеоартрите?

Результаты лабораторных исследований неспецифичны.

• СОЭ, как правило, в пределах нормы.

• Ревматоидный фактор не выявляется.

• Антинуклеарные антитела не обнаруживаются.

• Результаты исследования синовиальной жидкости:

— высокая вязкость с хорошо выраженным симптомом "нити";

— жидкость прозрачная, желтого цвета;

— лейкоцитоз обычно не превышает 1000-2000/мм3;

— кристаллы и возбудители инфекций отсутствуют (отрицательные результаты посевов).

10. Перечислите характерные для остеоартрита изменения на рентгенограммах, используя аббревиатуру "ABCDES".

А — Ankylosis, Alignment (анкилоз, изменения):

нет анкилозов;

наблюдаются изменения формы суставной щели. В — Bone (кость):

минерализация костной ткани не нарушена;

субхондральный остеосклероз;

краевые разрастания костной ткани (остеофиты, "шпоры"). С — Cartilage (хрящ):

нет обызвествления хряща;

неравномерное сужение суставной щели (в суставах, несущих весовую нагрузку, хрящ исчезает из зон максимального давления). D — Deformities (деформация):

деформации в виде узелков Бушара или Гебердена, поражаются "типичные"

суставы (вопросы 7 и 8). Е — Erosions (эрозии):

нет эрозий;

симптом "крыльев чайки" при эрозивном варианте остеоартрита.

S — Slow sign (медленное проявление). , }< j медленное прогрессирование процесса,

нет специфических патологических изменений мягких тканей или ногтей, симптом "пустоты" при болезни дегенерации дисков (скопление азота в межпозвоночных пространствах).

Для выявления сужения суставной щели в суставах нижних конечностей необходимо проводить рентгенологическое исследование в положении больного стоя.
head10-1.jpg

А. На рентгенограмме коленного сустава больного, страдающего остеоартритом, наблюдается субхондральный остеосклероз, кисты, остеофиты, а также сужение суставной щели с медиальной стороны (стрелка) В. Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника больного, страдающего остеоартритом (болезнью дегенерации дисков), передняя проекция Обратите внимание на сужение межпозвоночных пространств, остеофиты и симптом "пустоты" (стрелка)

11. Как классифицируются остеоартриты?

• Первичный, или идиопатический, остеоартрит. » Изолированный

— поражение кистей рук (узелки Гебердена и Бушара, поражение первых пя-стно-запястных суставов);

— поражение кистей рук (эрозивный, воспалительный остеоартрит);

— поражение стоп (первые плюснефаланговые суставы);

— поражение тазобедренных суставов; 

— поражение коленных суставов, *

поражение суставов позвоночника (в т. ч. диффузный перостоз скелета [ДИГС]). Генерализованный (синдром Келлгрена). 

• Вторичный остеоартрит 

12. Существуют ли характерные эпидемиологические особенности первичного (идиопатического) остеоартрита? 

• Заболевание характерно для людей старшего возраста.

• Женщины болеют чаще, чем мужчины.

• Рентгенографические признаки остеоартрита обнаруживаются более чем

у 50-80 % людей старше 65 лет.

. • Примерно у 2-3 % взрослого населения наблюдаются клинические проявления остеоартрита.

13. Где располагаются узелки Гебердена и Бушара?

Разрастание костной ткани (остеофиты или "шпоры") в области дистальных межфа-ланговых суставов называется узелками Гебердена, а в области проксимальных меж-фаланговых суставов — узелками Бушара (см рисунок). Следствием этих деформаций являются пальмарные и ульнарные девиации дистальных фаланг. Узелки Гебердена в 10 раз чаще встречаются у женщин Существует генетическая предрасположенность к образованию узелков Если у матери имели место узелки Гебердена, то риск развития подобных изменений у ее дочери повышается в два раза по сравнению с женщиной, мать которой не страдала ими. Диагностическая ценность узелков Бушара и Гебердена состоит в том, что данные изменения типичны только для первичного остеоартрита, не связанного с каким-либо заболеванием опорно-двигательного аппарата.
head10-2.jpg

Узелки Гебердена (дистальные межфаланговые суставы) и Бушара (проксимальные и^Йсфаланго-вые суставы) у женщины, страдающей остеоартритом. (Из. The Clinical Slide ColleflBon on the Rheumatic Diseases Atlanta, American College of Rheumatology, 1991, с разрешения ) щц «t

14. Кто такой Геберден?

Уильям Геберден (William Heberden) — врач, живший в XVIII в. и внесший существенный вклад в кардиологию, профилактическую медицину и ревматологию. Он впервые описал узелки в области дистальных межфаланговых суставов при остеоарт-рите, которые теперь названы его именем. На основе его клинических наблюдений была создана первая классификация артритов.
 
 

15. Перечислите факторы риска, способствующие развитию остеоартрита.

• Ожирение.

• Наследственные (генетические) факторы (особенно остеоартрит дистальнадх межфаланговых суставов). 

• Возраст.

• Травма сустава в анамнезе.

• Нарушение механики сустава (например выраженная варусная или вальгусная деформация коленного сустава).

• Курение (может способствовать развитию дегенерации межпозвоночных дисков)

16. Является ли ожирение предрасполагающим фактором для развития остеоартрита? Спорный вопрос.

Ожирение — бесспорный фактор риска развития остеоартрита, особенно коленного сустава, и в меньшей степени суставов кистей. Похудание (до появления симптомов остеоартрита) ведет к снижению риска заболеть им. Одна из версий, объясняющих связь между избыточной массой тела и возникновением остеоартрита, заключается в том, что при ожирении увеличивается нагрузка на суставы и суставные поверхности быстрее изнашиваются. Эта гипотеза, хотя и кажется очевидной, но принята не всеми клиницистами. Дело в том, что ожирение не связано с остеоартритом тазобедренного сустава, что противоречит данной гипотезе.

17. Предрасполагают ли к развитию остеоартрита занятия бегом, в том числе бегом трусцой?

Предшествующая травма сустава и постоянные нагрузки на них предрасполагают к развитию остеоартрита. Возникает вопрос, повышен ли риск развития остеоартрита коленного и тазобедренного сустава у бегунов. Исследования, проведенные по данной теме, не выявили увеличения частоты возникновения остеоартрита коленного и тазобедренного сустава или каких-либо жалоб на функцию коленных суставов у бегунов по сравнению с контрольной группой. С другой стороны, в одном наблюдении (без контрольной группы) обнаружено, что бегуны, у которых развивался остеоарт-рит, пробегали большую дистанцию за неделю, чем не страдавшие заболеванием. И, наконец, было показано увеличение заболеваемости остеоартритом тазобедренного сустава у людей, занимающихся бегом, по сравнению с контрольной группой. На сегодняшний день большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что при отсутствии предшествующей травмы сустава частота развития остеоартрита коленного или тазобедренного суставов у бегунов такая же, как и в основной популяции.

18. Какие факторы препятствуют развитию остеоартрита?

Остеопороз. Дело в том, что размягчение костной ткани вблизи суставного хряща защищает его от повреждения. Поэтому курение может в какой-то мере препятствовать возникновению остеоартрита, способствуя развитию остеопороза.

19. Что такое эрозивный, воспалительный, остеоартрит?

Это форма первичного остеоартрита, возникающая преимущественно у женщин старше 50 лет. Ее иногда называют болезнью Крейна (Grain). Поражаются дисталь-ные и проксимальные межфаланговые суставы, первые пястно-запястные суставы кисти и первые плюснефаланговые суставы стопы. При этом заболевании симптомы воспаления суставов превалируют над дегенеративными изменениями в них. Могут возникать болевые воспалительные "атаки" в пораженных суставах.

Таким пациентам нередко ставят ошибочный диагноз ревматоидного артрита. Однако данное заболевание, в отличие от ревматоидного артрита, не сопровождается общими симптомами; в процесс не вовлекаются пястно-фаланговые, лучезапястные и 2-5-й плюснефаланговые суставы. При лабораторных исследованиях крови значение СОЭ в пределах нормы, а ревматоидный фактор и AHA не обнаруживаются. Кроме того, на рентгенограммах выявляются характерные признаки остеоартрита — остеофиты и центральные "эрозии", образующие патогномоничный симптом "крыльев чайки" или "перевернутой буквы Т" (см. рисунок). Обратите внимание на то, что при остеоартрите, в отличие от воспалительных артритов (в том числе и ревматоид-ного), истинных эрозий, возникающих в участках, лишенных синовиальной оболочки ("голых зонах"), не бывает (главы 11 и 19). У больных с эрозивным остеоартри-том, протекающим с "атаками", необходимо исключить наличие подагры и других кристаллических артритов (псевдоподагры).
head10-3.jpg

Рентгенограмма кисти пациента, страдающего эрозивным остеоартритом дистальных и прокси-мальных межфаланговых суставов. Обратите внимание на симптом "крыльев чайки" (стрелки), являющийся патогномоничным для данного заболевания

20. Дайте определение генерализованного остеоартрита.

Генерализованный остеоартрит — это одна из форм остеоартрита, которую еще называют синдромом Келлгрена. Данное заболевание диагностируется, когда у больного выявляются несколько пораженных суставов, относящихся как минимум к четырем различным группам, вовлечение в процесс которых типично для остеоартрита. Болезнь Келлгрена часто проявляется еще до достижения больным 40-50-летнего возраста. Изменения, обнаруживаемые на рентгенограмме, как правило, более выражены, чем клинические проявления. Генерализованный остеоартрит можно определить как более тяжелое течение обычного остеоартрита, хотя некоторые исследователи полагают, что в данном случае у больных имеется дефект коллагена типа II и типа IX (например изменение аминокислотного состава коллагена), что приводит к более быстрому разрушению хряща.

21. Что такое ДИГС?

ДИГС — диффузный идиопатический гиперостоз скелета. Это заболевание называют также болезнью Форестье (Forestier) и анкилозирующим гиперостозом. При ДИГС часто ставят диагноз анкилозирующего спондилита или остеоартрита позвоночника. Однако его не относят к артропатиям, так как какие-либо изменения суставного хряща, подлежащей кости или синовиальной оболочки не обнаруживаются. ДИГС сопровождается оссификацией связочного аппарата тех отделов позвоночника, которые подвержены наибольшим нагрузкам. Как правило, в процесс вовлекается грудной отдел; клинически заболевание проявляется болевым синдромом и ограничением подвижности. Поражение шейного отдела приводит к развитию дисфагии.

ДИГС обнаруживают примерно у 12 % людей старшего возраста, при этом нередко данное заболевание сочетается с сахарным диабетом II типа.

22. Опишите изменения на рентгенограмме, характерные для ДИГС.

На рентгенограммах определяется "растекающаяся" оссификация передней продольной связки на протяжении четырех и более позвонков, при этом минерализация костной ткани в пределах нормы. Передняя продольная связка с отложениями кальция видна как рентгеноконтрастная полоска, отделенная от передней поверхности тел позвонков тонкой линией просветления (см. рисунок). Также может выявляться оссификация других связок или сухожилий скелета конечностей. При этом высота дисковых пространств не изменена, вовлечение в процесс межпозвонковых суставов и крестцово-подвздошных сочленений не обнаруживается, что облегчает дифференциальную диагностику ДИГС с остеоартритом и анкилозирующим спондилитом.
head10-4.jpg

На рентгенограмме грудного отдела позвоночника в боковой проекции определяется кальцификация передней продольной связки на протяжении четырех позвонков. Обратите внимание на наличие пространства между кальцифицированной связкой и передней поверхностью тел позвонков (стрелки)

23. Чем отличается первичный остеоартрит от вторичного?

Вторичный остеоартрит по своим клиническим проявлениям ничем не отличается от идиопатического, за исключением того, что причиной вторичного остеоартрита является конкретный этиологический фактор и могут поражаться любые суставы. Поэтому в случае вовлечения в процесс "атипичных" суставов необходимо искать первичную причину остеоартрита. Классический пример — остеоартрит пястно-фа-ланговых суставов, развивающийся на фоне гемохроматоза.

24. Перечислите некоторые заболевания, которые могут сопровождаться возникновением вторичного остеоартрита.

Травма

Врожденные заболевания

Тазобедренный сустав

Болезнь Легг-Кальве-Пертеса Врожденный вывих бедра 

Смещенный эпифиз головки бедренной кости Врожденное уплощение вертлужной впадины

Дисплазии

Дисплазия эпифиза Спондилоэпифизальная дисплазия

Нарушение механики суставов ' Синдром гипермобильности суставов Неодинаковая длина ног Варусно/валыусные деформации Сколиоз Нарушение обмена веществ

Гемохроматоз

Охроноз

Болезнь Гоше (Gaucher)

Гемоглобинопатии Болезни эндокринной системы

Акромегалия

Гипотиреоидизм

Гиперпаратиреоидизм Невропатии

Сахарный диабет

Сифилис Болезнь Педжета Результат какого-либо воспалительного процесса в суставе

25. Какие препараты эффективны в лечении остеоартрита?

На сегодняшний день ни один препарат не способен ни остановить, ни обратить течение заболевания. Применяется симптоматическая терапия с целью купирования симптомов и увеличения объема движений в суставе. Широко используются НПВС. При обследовании большого числа больных преимуществ какого-либо препарата данной группы в лечении остеоартрита выявлено не было, однако их эффективность у различных пациентов колеблется в широких пределах, поэтому препарат необходимо подбирать индивидуально. К сожалению, прием НПВС часто сопровождается побочными реакциями, порой достаточно серьезными. Из других средств достаточно эффективны неацетилированные салицилаты, которые обладают меньшей ульцеро-генностью и нефротоксичностью. С неплохими результатами используются и анал-гетики, например ацетаминофен (парацетамол). Недавно проведенное исследование показало, что ацетаминофен не уступает по эффективности ибупрофену в лечении остеоартрита коленного сустава (проводился короткий курс терапии). Применять кортикостероиды (внутрь или парентерально) не рекомендуется.

26. С чего начинать лечение больного с классическим течением остеоартрита?

Рациональный подход к лечению больного, страдающего остеоартритом, включает применение ацетаминофена по 600-1000 мг каждые 6 ч в зависимости от состояния пациента. Если эффекта не наблюдается, то необходимо назначить неацетилированные салицилаты. Салсалат или холин-магний трисалицилат используются в обычных дозах — 1000 мг 2-3 раза в день. Для контроля терапии важно следить за концентраций салицилатов в сыворотке крови. При отсутствии положительной динамики применяются НПВС короткого действия, например ибупрофен или напроксен. Следует использовать наименьшие эффективные дозы препаратов и/или назначить прием препаратов через день (по интермиттирующей схеме).

27. Существуют ли хирургические методы лечения выраженных изменений суставов при остеоартрите?

Хирургические методы лечения наиболее часто используют при остеоартрите тазобедренного и коленного суставов, реже — при остеоартрите первых пястно-запяст-ных и первых плюснефаланговых суставов и еще реже — при поражении дистальных и проксимальных межфаланговых суставов. Примерно 50 % всех операций протезирования коленных и тазобедренных суставов выполняется по поводу остеоартрита. Исчезновение болей и восстановление функции сустава наблюдаются почти у 90 % больных, которым выполнено полное замещение сустава протезом. Частота осложнений после таких операций, требующая ревизии протеза, колеблется в широких пределах, составляя в среднем 10-30 % за 10-летний постоперационный период.

28. Перечислите показания к выполнению полного протезирования сустава при остеоартрите тазобедренного или коленного сустава.

Если у больного имеется одно или более из следующих показаний, то необходимо ставить вопрос о полном протезировании сустава.

• Выраженный болевой синдром, резистентный к медикаментозной терапии.

• Потеря подвижности в суставе.

• Невозможность подняться более чем на один этаж из-за болей.

• Невозможность стоять на месте более 20-30 мин из-за болей.

• Постоянное нарушение сна из-за болей.

29. Перечислите немедикаментозные и нехирургические методы лечения, облегчающие жизнь пациентов, страдающих остеоартритом?

Снижение избыточной массы тела

Отдых пораженных суставов

Упражнения, поддерживающие силу мышц и предотвращающие их атрофию

Использование трости, костылей, "ходунков"

Наложение повязок, лонгет (лонгеты для пястно-запястных суставов; наколенники, фиксирующие приспособления для голеностопного сустава)

Парафиновые ванночки для рук (можно делать в домашних условиях)

Шейный воротник

Тракции шейного отдела позвоночника

Местные инъекции кортикостероидов

Диатермия

Местное применение раздражающих мазей

Аппликации капсаицина на область суставов (в отличие от местнораздражаю-щих мазей вызывает снижение концентрации субстанции Р в нервных окончаниях, что приводит к уменьшению количества болевых импульсов)

Чрескожная электрическая стимуляция нервных волокон (эффективность данного метода неоднозначна, однако некоторым больным хорошо помогает)

Тепло и холод на область пораженного сустава

Обучение больного правильному образу жизни

Стельки, уменьшающие нагрузку на суставы при ходьбе

Гидротерапия

30. Какую роль в лечении остеоартрита играет лечебная физкультура?

Выполнение специально разработанного комплекса лечебной гимнастики способствует увеличению объема движений в суставе, улучшению его функции и снижению болевого синдрома. Показано, что занятия под наблюдением инструктора в тренажерном зале, в том числе и ходьбой, приводят к заметному улучшению функции сустава и уменьшению болей; улучшается самочувствие больных, повышается психологический тонус. Однако необходимо предостеречь больных от упражнений, включающих весовые нагрузки. Поднятие и ношение тяжестей ухудшает состояние суставного хряща и подлежащей кости.

Для таких пациентов необходимы упражнения с аэробных условиях, направленные на расширение объема движений в пораженных суставах, укрепление мышц, но без увеличения нагрузки весом на пораженные суставы. Очень важно подобрать индивидуальный комплекс упражнений, который соответствует возможностям больного, а также легко и с удовольствием выполняется. Лицам, страдающим остеоартри-том, особенно показаны занятия плаванием. В бассейне с теплой водой пациент может выполнять различные движения в пораженных суставах, тренировать определенные группы мышц, при этом улучшается деятельность сердечно-сосудистой системы, и все это не сопровождается значительным увеличением нагрузки на суставы. Кроме того, рекомендуются езда на велосипеде, ходьба и прогулки на лыжах.

31. Какие серологические маркеры используются для диагностики остеоартрита или наблюдения за состоянием больного?

Остеоартрит характеризуется дегенеративным поражением суставного хряща с сопутствующими изменениями подлежащей костной ткани. Доказано, что определение концентрации молекул, составляющих хрящевой или костный матрикс, в сыворотке крови или синовиальной жидкости облегчает диагностику заболевания и помогает следить за динамикой заболевания. Оценивались несколько "кандидатов" на роль диагностического маркера остеоартрита, в том числе протеогликаны, протеи-назы, цитокины, интерлейкины и другие молекулы — компоненты матрикса. Лучше всего на эту роль подходит кератан сульфат. У больных, страдающих остеоартритом, содержание кератан сульфата в сыворотке крови и в синовиальной жидкости выше, чем в контрольной группе. Однако у многих пациентов с остеоартритом оно такое же, как и в контрольной группе. Более того, при прогрессировании заболевания эта величина практически не меняется. По названным причинам диагностическая ценность определения концентрации перечисленных выше веществ остается неясной, хотя исследования в этой области продолжаются.

32. Каково клиническое течение остеоартрита?

Как правило, изменения суставного хряща при остеоартрите в течение многих лет не проявляются клинически. И тем не менее у большинства пациентов изменения в суставах нарастают. Скорость формирования дегенеративных изменений разная, но при появлении симптоматики заболевание, как правило, прогрессирует быстро. В очень редких случаях остеоартрит стабилизируется или даже, по неизвестным причинам, наблюдается улучшение состояния больных. Но в абсолютном большинстве случаев остеоартрит приводит к выраженным ограничениям объема движений в пораженном суставе и постепенно нарастающей инвалидизации больных. По последнему сообщению Национальной службы здоровья США, 60-80 % больных, страдающих остеоартритом, теряют способность к выполнению обычной повседневной физической нагрузки.

Избранная литература

AltmanR D Criteria for classification of clinical osteoarthntisj Rheumatol, 18 (suppl 27) 10,1991 BelhornL R.HessE V Erosive osteoarthntis Semm Arthritis Rheum, 22 298,1993

Bradley J D, Brandt К D, Katz В Р et al Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen and analgesic dose of ibuprofen and acetammophen in the treatment of patients with osteoarthntis of the knee N Engl J Med , 325 87, 1991

Buckwalter К A Imaging of osteoarthntis and crystal deposition diseases Curr Opm Rheumatol, 5 503,1993

Bunnmg R D , Materson R S A rational program of exercise for patients with osteoarthntis Semm Arthritis Rheum , 21 33,1991

CushnaghanJ Dieppe P Study of 500 patients with limb joint osteoarthntis I Analysis by age, sex and distribution of symptomatic joint sites Ann Rheum Dis , 50 8,1991

Dieppe P Management of osteoarthntis of the hip and knee joints Curr Opm Rheumatol, 5 487,1993

Felson D Т Osteoarthntis Rheum Dis Clm, 16 499,1990

Felson D Т , Zhang U , Anthony J M et al Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthntis in women The Frammgham Study Ann Intern Med, 116 535, 1992

HamermanD The biology of osteoarthntis N Engl J Med , 320 1322,1989

Harris W H, Sledge С В Total hip and total knee replacement N Engl J Med, 323 725,1990

LaneN E , Bloch D A, Jones J J etal Long-distance running, bone density and osteoarthntis JAMA, 255 1147,1986

Malemud С J Markers of osteoarthntis and cartilage research in animal models Curr Opm Rheumatol, 5 494,1993

Puett D W , Griffin M R Published trials of nonmedicmal and nomnvasive therapies for hip and knee osteoarthntis Ann Intern Med, 121 133,1994

Resnick D , Shapiro R F , Wiesner К В etal Diffuse idiopathic skeletal hypertrophy (DISH) Semm Arthritis Rheum , 7 153,1978

ГЛАВА 56. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТЕЙ

Michael Т McDermott, M D

1. Перечислите основные компоненты костной ткани.

Кость состоит из белкового матрикса — остеоида, и включенных в него кристаллов гидроксиапатита (фосфата кальция) В костной ткани есть два вида клеток, имеющих непосредственное отношение к образованию кости остеокласты — разрушители кости, и остеобласты — ее формирующие

2. Что такое остеопороз?

Остеопороз — это снижение плотности костной ткани Он может быть общим и местным Данное состояние характеризуется повышенной склонностью к переломам

При остеопорозе в костной ткани содержание кристаллов гидроксиапатита и остеоида снижается в пропорциональных соотношениях

3. Какие переломы наиболее часто возникают при остеопорозе?

Для остеопороза характерны компрессионные переломы позвоночника, переломы шейки бедра и дистального метаэпифиза лучевой кости (перелом лучевой кости в типичном месте, перелом Коллиса). Однако практически могут наблюдаться переломы любых костей

4. Перечислите основные факторы риска развития остеопороза.

Генетические факторы (наследственная предрасположенность)

Гипотрофия

Ожоги

Раннее наступление менопаузы

Гипокинезия

Дефицит кальция в организме

Курение

Избыточное употребление алкоголя (более 40 мл чистого спирта в день)

Избыточное употребление кофеина (более 2 чашек кофе в день)

Прием различных лекарственных препаратов (кортикостероиды, L-тироксин)

5. Как можно измерить плотность костной ткани?

Обычная рентгенография не позволяет с достаточной точностью оценить плотность костной ткани Для этого используют разные методы исследования, в том числе од-нофотонную и двухфотонную абсорбциометрию, компьютерную томографию Недавно был разработан новый способ — двухэнергетическая рентгеноабсорбциомет-рия (DEXA), который на сегодняшний день характеризуется наибольшей точностью результатов, а также пространственным разрешением изображения

6. Как оценивать результаты анализа плотности костной ткани?

При анализе плотности ткани любого участка кости определяются три показателя абсолютная плотность костной ткани в г/см2, Т-показатель и Z-показатель Т-пока-затель — это стандартное отклонение значения абсолютной плотности от среднего значения плотности костной ткани молодых людей Если Т-показатель находится между -1 и -2,5, то это рассматривается как остеопения, если он меньше -2,5, то в исследуемом участке кости развился остеопороз Это свидетельствует о резком повышении риска развития переломов в данной области Z-показатель — это стандартное отклонение значения абсолютной плотности костной ткани пациента от среднего значения плотности костной ткани людей такого же возраста Если Z-показатель менее -1, то предполагается наличие какого-то дополнительного фактора, помимо старения организма, вызывающего уменьшение плотности костной ткани

7. Какие типы строения костного вещества выявляются при определении плотности костной ткани в трех стандартных участках скелета?

Поясничные позвонки построены преимущественно из трабекулярного (губчатого) вещества, в средней части лучевой кости преобладает кортикальное (компактное) вещество, а шейка бедренной кости содержит и губчатое, и компактное вещество поровну

8. Каковы показания к определению плотности костной ткани?

• Решение вопроса о начале или продолжении замещающей терапии эстрогенами

• Наличие на рентгенограммах участков остеопении или деформаций позвонков.

• Различные состояния, например при проведении стероидной терапии или ги-перпаратиреоз, при которых может возникнуть остеопения.
head10-5.jpg

Результаты определения плотности костной ткани позвоночника методом DEXA. В области исследуемой наиболее часто, плотность костной ткани составляет 0,859 г/см2; Т-показатель равен -2,84; а Z-показатель равен -0,51. Очень низкий Т-показатель свидетельствует о выраженном риске возникновения переломов в данной области. Относительно нормальное значение Z-показателя свидетельствует о том, что возраст и менопауза являются наиболее значимыми факторами уменьшения плотности костной ткани

9. Какие другие заболевания, помимо остеопороза, сопровождаются уменьшением плотности костной ткани? 

Остеомаляция Синдром Кушинга Несовершенныйостеогенез Множественнаямиелома

(osteogenesisimperfecta) Ревматоидный артрит Гиперпаратиреоз . Почечная недостаточность Гипертиреоз Идиопатическая гиперкальций

10. Перечислите наиболее эффективные средства профилактики и лечения остео-пороза.

Лечение остеопороза
 
ВЕЩЕСТВА, ЗАМЕДЛЯЮЩИЕ РЕЗОРБЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ
ВЕЩЕСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ
Кальций Витамин D i,-l«vt Эстрогены Кальцитонин 4 Бифосфонаты
Фториды Кальцитриол Андрогены Гормоны роста Паратиреоидный гормон

Средства, замедляющие разрушение костной ткани, эффективны и безопасны, поэтому они широко используются для лечения и профилактики остеопороза. Средства, стимулирующие рост костной ткани, в настоящее время еще изучаются и не применяются в клинической практике (глава 89).

11. Как предупредить травмы и падения больных остеопорозом?

Основными факторами риска возникновения травм является прием седативных средств, антигипертензивных препаратов и других лекарственных средств, изменяющих психическую функцию, а также нарушающих зрение, снижающих проприоцеп-тивную чувствительность и нарушающих функции нижних конечностей. Для уменьшения случаев травм и падений, приводящих к переломам, необходимо свести к минимуму факторы риска и убрать предметы, мешающие передвижению пациента по дому. Самые простые мероприятия — покрытие коврами гладкого пола и лестницы, своевременная уборка разбросанных по полу вещей и детских игрушек, установка перил и устройство ночного освещения.

12. Как кортикостероидные гормоны способствуют развитию остеопороза?

Кортикостероиды в дозах, превышающих физиологическую (> 7 мг/сут преднизоло-на), уменьшают всасывание кальция в кишечнике и увеличивают выведение его почками. Тем самым они напрямую снижают процессы образования костной ткани и косвенно повышают ее резорбцию, опосредованную ПТГ. Следствием такого "двойного" действия является выраженный остеопороз, формирующийся уже в течение первых 6 мес от начала гормональной терапии.

13. Можно ли предупредить развитие или излечить остеопороз при приеме корти-костероидов?

Больным, получающим терапию кортикостероидами, необходимо принимать кальций (1500 мг) и витамин D (400 ЕД) ежедневно. Если экскреция кальция с мочой превышает 300 мг/сут, целесообразно назначить тиазидовые диуретики. Сообщалось о том, что применение кальцитонина и бифосфонатов снижает или предотвращает уменьшение объема костной ткани.

14. Расскажите о метаболизме и функции витамина D в организме человека.

90 % витамина D вырабатываются в коже под воздействием солнечных лучей и только 10 % поступают с пищей. Все молекулы витамина D превращаются в печени под воздействием 25-гидроксилазы в 25-гидроксивитамин D, а затем в почках 1а-гидро-ксилаза превращает его в 1,25-дигидроксивитамин D, который и является наиболее активным метаболитом. Последний связывается с рецепторами витамина D в периферических тканях, выполняя разные функции, в том числе обеспечивая всасывание кальция и фосфатов в кишечнике.

15. Что такое остеомаляция?

Слово остеомаляция означает "мягкость костей". Данное состояние развивается в результате нарушения минерализации (отложения кристаллов гидроксиапатита) в зрелой костной ткани.

16. Что приводит к развитию остеомаляции? 

Остеомаляция возникает вследствие сниженной концентрации фосфатов и Кальция во внеклеточной жидкости или циркуляции в крови ингибиторов минерализации.

Основные причины развития остеомаляции

Дефицит витамина D Недостаточные поступление витамина D

с пищей и пребывание на солнце Нарушение всасывания в кишечнике,. ,Л Нарушение метаболизма витамина D J*~ Заболевания печени '! s* Заболевания почек Прием некоторых лекарственных препаратов

(противосудорожных, противотуберкулезных,

кетоконазола)

Гипофосфатемия

Недостаточное поступление фосфатов с пищей

Прием антацидов, связывающих фосфаты

Избыточная экскреция фосфатов почками Ингибирование минерализации костной ткани

Алюминий

Бифосфонаты

Фториды

Гипофосфатаземия (уменьшение содержания щелочной фосфатазы в циркулирующей крови)

17. Опишите клинические проявления остеомаляции.

Остеомаляция характеризуется болью в костях и деформациями, особенно длинных трубчатых костей и костей таза. Определяется снижение концентрации кальция и/или фосфатов в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы и уменьшение содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, а также снижение экскреции кальция и повышение выведения фосфатов почками. На рентгенограммах выявляются типичные для этого заболевания псевдопереломы (переломы Милькмана, зоны перестройки Лузера [Looser]), возникающие в местах пересече-
head10-6.jpg

 Псевдрперелом большеберцовой кости (стрелка) при остеомаляции»

ния крупных артерий и кости. При морфологическом исследовании в этих участках наблюдается повышенное содержание остеоида, в котором практически нет кристаллов гидроксиапатита.

18. Каковы причины развития рахита?

Рахит — это заболевание детского возраста, обусловленное нарушением процессов минерализации костей скелета. Он может возникать в результате тех же причин, что приводят к развитию остеомаляции у взрослых, а также трех врожденных расстройств обмена веществ:

1. Гипофосфатемический рахит. Наследственное заболевание, чаще всего сцепленное с Х-хромосомой, при котором концентрация фосфатов в сыворотке крови вследствие избыточной экскреции фосфатов в канальцах почек очень низкая, что нарушает процессы минерализации костной ткани.

2. Врожденный дефицит la-гидроксилазы, причиной которого является мутация гена, кодирующего этот фермент. Дефицит данного фермента, функционирующего в почках, приводит к нарушению образования 1,25-дигидроксивитамина D и, как следствие, недостаточному всасыванию кальция и фосфатов в кишечнике.

3. Врожденная резистентность к 1,25-дигидроксивитамину D (витамин D-незави-симый рахит), причиной которой является мутация гена, кодирующего рецептор к витамину D. При отсутствии рецептора или его дефекте нарушается всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, опосредованное витамином D.

19. Как лечить остеомаляцию и рахит?

Лечение нарушений минерализации костной ткани
 
ЭТИОЛОГИЯ
ЛЕЧЕНИЕ
Недостаточность поступления витамина D с пищей
Витамин D 5000 ЕД/сут до выздоровления, далее поддерживающая доза 400 ЕД/сут
Синдром мальабсорбции
Витамин D 50 000-1 00 000 ЕД/сут
Заболевания почек
Витамин D 50 000-100 000 ЕД/сут или капьцитриол 0,25-1 ,0 мкг/сут
Гипофосфатемический рахит
Кальцитриол 0,25-1 ,0 мкг/сут и препараты фосфора внутрь
Дефицит 1 а-гидроксилазы
Кальцитриол 0,25-1 ,0 мкг/сут и препараты фосфора внутрь
Резистентность к 1,25-дигидроксивитамину D (витамин D-не-зависимый рахит)
Витамин D 1 00 000-200 000 ЕД/сут или кальцитриол 5-60 мкг/сут или внутривенное введение препаратов кальция

20. Перечислите клинические проявления рахита.

Преобладающие клинические проявления — боли в костях, деформации, а также патологические переломы, мышечная слабость и отставание в росте. Виды развивающихся деформаций костей скелета зависят от возраста пациента, в котором началось заболевание.
 
ПЕРВЫЙ ГОД ЖИЗНИ РЕБЕНКА
В ВОЗРАСТЕ СТАРШЕ 1 ГОДА
Расширение швов костей черепа Нависание лба ("олимпийский лоб") Краниотабес (размягчение плоских костей черепа) Рахитические четки Гаррисонова борозда Утолщения в области запястий (рахитические "браслеты")
Утолщения эпифизов длинных трубчатых костей Дугообразные искривления длинных костей Саблевидные голени Coxa vara * Genu valgum Genuvarum 

Изменения лабораторных показателей аналогичны таковым при остеомаляции. На рентгенограммах определяются задержка окостенения эпифизов, увеличение расстояния между зонами роста, неравномерное расширение метафизов, а также ис-тончение кортикального слоя и редкие, с грубой структурой трабекулы в диафизах длинных костей. При морфологическом исследовании выявляется избыточное накопление остеоида с нарушением минерализации.
head10-7.jpg

Изменения на рентгенограмме при рахите. Боковой снимок коствЛгЛшни. ОбратиТв-внимание на утолщение эпифизов, искривление берцовых костей и остеопороз '

21. Что такое пшофосфатаземия?

Это редкое врожденное заболевание, при котором наблюдается мутация гена, кодирующего изоформу щелочной фосфатазы, присутствующей в хрящевой и костной тканях. У больных обнаруживаются симптомы рахита или остеомаляции, а также очень низкая активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Нарушение минерализации костной ткани связано с неспособностью к расщеплению неорганических пирофосфатов, которые замедляют процессы минерализации. Заболевание протекает тяжело и нередко приводит к смерти больного. При более легком течении гипо-фосфатаземия может быть относительно бессимптомна вплоть до периода взросления пациента. Эффективного лечения данного заболевания нет.

22. Что такое несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfectd)t

В основе несовершенного остеогенеза лежит мутация одного или двух генов, кодирующих проколлаген I типа. При этом остеобласты вырабатывают аномальный остеоид, что приводит к развитию остеопороза и повышенной ломкости костей. Описаны четыре типа данного заболевания, имеющие разную степень тяжести. В действительности наблюдается процесс плавного перехода от несовершенного остеогенеза новорожденных, при котором, как правило, дети быстро погибают, до несовершенного остеогенеза взрослых, протекающего в легкой форме. Для данного заболевания характерны также голубые склеры, несовершенный дентиногенез и тугоухость. Диагноз ставится по клинической картине. Эффективного специфического лечения не существует. Лечение включает симптоматические средства, ортопедические и реабилитационные мероприятия.

23. Дайте определение остеосклероза.

Остеосклероз, или "мраморная болезнь костей",— это заболевание, возникающее вследствие нарушения функции остеокластов. В частности, развитие остеосклероза происходит у пациентов с дефектом гена, кодирующего карбоангидразу II, что приводит к дефициту данного фермента. У таких больных остеокласты неспособны полностью резорбировать костную ткань, и кости становятся плотными, обызвеств-ленными и ломкими. Костно-мозговые пространства сужаются, и развивается панцитопения. На рентгенограмме скелета обнаруживается генерализованный остеосклероз. Выделяют злокачественную форму заболевания, которая возникает в раннем детском возрасте и, как правило, ведет к быстрой гибели больного, и форму с относительно доброкачественным течением, при которой пациенты доживают до зрелого возраста. Наиболее эффективный метод лечения детской злокачественной формы — пересадка костного мозга, содержащего нормальные остеокласты. Неплохие результаты наблюдались после введения больших доз кальцитриола.

Избранная литература

§7 Audan M. The physiology and pathophysiology of Vitamin D. Mayo Clin. Proc., 60: 851, 1985.

X* Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am

]. Med., 94: 646-650,1993.

dT Favhs M.J. (ed.). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.

•*• New York, Raven Press, 1993.

" Gnsso J. A, Kelsey J. L, Strom B. L. et al. Risk factors for falls as a cause of hip fracture m women. N. Engl.J. Med., 324:1326-1331,1991.

Johnston С С. Jr., Slemenda C. W., Melton L. U. Clinical use of bone densitometry. N. Engl.J.

- M Med., 324:1105-1108,1991.

•^ Lukert B. P., Raisz L. G. Glucocorticoid-mduced osteoporosis: Pathogenesis and management. Ann. Intern. Med., 112: 352-364,1990.

Manolagas S C., Jilka R L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. N. Engl.J. Med , 332-305-311,1995.

Prince R. L, Smith M., Dick I. M. et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis: A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. N. Engl J. Med , 325:1189-1195,1991.

Raisz L G.: Local and systemic factors m the pathogenesis of osteoporosis. N. Engl.J. Med , 318: 818-828,1988

Riggs В L., Melton L.J. III. The prevention and treatment of osteoporosis N. Engl.J Med., 327-620-627,1992. - )M * - • i. - '

Sambrook P., Birmingham J , Kelly P. et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis: A comparison of calcium, calcitnol, and calcitonm. N. Engl. J. Med., 328. 1747-1752, 1993.

Tmetti M E , Speechley M., Gmter S. F Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N. Engl. J. Med., 319:1701-1707,1988.

ГЛАВА 57. БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА

David R. Finger, M.D.

1. Что такое болезнь Педжета?

Хотя существуют доказательства, что данным заболеванием люди страдают с доисторических времен, оно было неизвестно вплоть до XIX в., когда Джеймс Педжет (James Paget) впервые описал его и назвал деформирующим остеитом (osteitis deformans), считая, что в основе болезни лежит хроническое воспаление костной ткани. При болезни Педжета происходит усиленная патологическая перестройка костной ткани, которая характеризуется чередующейся сменой процессов резорбции остеокластами ткани и ее новообразования. Этот процесс ведет к формированию дезорганизованной мозаичной структуры костной ткани с участками мелкоячеистого и трабекулярного строения. Как правило, наблюдаются повышение васкуляриза-ции пораженных участков и фиброз костного мозга.

2. Что известно о причинах развития болезни Педжета?

Многие исследователи предполагают, что болезнь Педжета развивается в результате вирусной инфекции, но эту теорию еще надо доказать. В остеокластах пораженных участков кости обнаружены внутриклеточные включения, похожие на нуклеокапси-ды парамиксовирусов (РНК-содержащих вирусов). Ранее были попытки установить связь между присутствием в доме собаки и болезнью Педжета, хотя антиген вируса, вызывающего чумку у собак, был найден лишь у половины больных. В дальнейшем эта гипотеза была отвергнута.

3. Кто страдает болезнью Педжета?

Болезнью Педжета страдает преимущественно белокожее население северо-европейс-кого происхождения. Это заболевание практически не встречается на Дальнем Востоке, в Индии, Африке и на Ближнем Востоке. В США оно в большей степени распространено на севере страны, чем на юге. Мужчины заболевают чаще, чем женщины (3:2).

4. Насколько распространено данное заболевание?

Начиная с 50-летнего возраста, заболеваемость удваивается каждые 10 лет, достигая почти 90 % к 90-летнему возрасту. Распространенность болезни составляет 5 % в Англии и 1-3% в США.

5. Является ли болезнь Педжета генетически детерминированной патологией?

Болезнь Педжета у родственников больного встречается в 7 раз чаще, чем в контрольной группе. Риск развития заболевания еще более повышается, если у родственника заболевание проявилось в раннем возрасте или оно тяжело протекает. Четкой связи с антигенами группы HLA не выявлено.

6. Опишите клинические проявления данного заболевания.

Самым частым проявлением болезни Педжета является боль (80 % случаев), хотя только у Уз пациентов заболевание протекает с клинической симптоматикой. Второй по частоте симптом заболевания — боль в суставах, обычно в коленных, тазобедренных или позвоночнике. Характерна гипертермия мягких тканей над пораженными участками кости, обусловленная ее повышенной васкуляризацией. В далеко зашедших случаях развиваются деформации костей, в том числе утолщение костей черепа и дугообразное искривление костей голени. Наблюдается склонность к патологическим (спонтанным) переломам, чаще всего происходят переломы бедренной, больше-берцовой, плечевой костей и предплечья.

7. Какие кости скелета поражаются наиболее часто?

Изменения при болезни Педжета могут развиваться в одной или нескольких костях скелета (монооссальная и полиоссальная формы) соответственно в 20 % и 80 % случаев, при этом поражение способно затронуть любую кость. Наиболее частая локализация процесса при монооссальной форме — большеберцовые и подвздошные кости В целом чаще всего поражаются (в убывающем порядке) кости таза, поясничный отдел позвоночника, бедренная кость, грудной отдел позвоночника, крестец, кости черепа, большеберцовая и плечевая кости.

8. Перечислите осложнения болезни Педжета. Костные

Боли в костях

Деформации костей и суставов (дугообразные искривления, нависание лба)

Переломы Неврологические

Тугоухость (вследствие оссификации сухожилия стремечка или сдавления слухового нерва)

Сдавление нервов (черепных нервов, корешков спинно-мозговых нервов)

Сдавление спинного мозга

Нарушение анат-омо-топографических соотношений между костями черепа и головным мозгом (например, базилярная импрессия — верхний отдел позвоночника смещает кверху скат основания черепа)

Головные боли

Инсульты (в результате сдавления кровеносных сосудов) Сосудистые

Гипертермия

Феномен "обкрадывания" (наружная сонная артерия питает кровью ткани черепа, в результате чего мозг не получает оксигенированную кровь в нужном количестве; клинически у больного развиваются сонливость и апатия) Со стороны сердца

Увеличение сердечного выброса

Застойная сердечная недостаточность

Артериальная гипертензия

Увеличение размеров сердца

Стенокардия

Развитие опухолей

Остеогенная саркома (0,2-1,0 %) н ,

Фибросаркома

Доброкачественные гигантоклеточные опухоли  Нарушения обмена веществ ]Гиперкальцием

Гиперкальцийурия 

Нефрокальциноз 

9. Как диагностируют болезнь Педжета?

У больных с бессимптомным течением обращает на себя внимание повышение активности щелочной фосфатазы в крови или типичные для данного заболевания изменения на рентгенограмме, выявляемые при обследовании пациента по поводу каких-либо других жалоб.

10. Какие изменения лабораторных показателей наблюдаются при болезни Педжета?

Болезнь Педжета характеризуется усиленной перестройкой костной ткани, при этом процессы резорбции и новообразования кости протекают параллельно. Для диагностики заболевания используются биохимические маркеры обоих процессов, однако наиболее показательным является повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Высокие концентрации диагностических маркеров определяются при поражении костей черепа и повышении сердечного выброса, в то время как при локализации процесса в других костях (таза, крестце, поясничном отделе позвоночника, головке бедренной кости) они, как правило, меньше. Щелочная фосфатаза и остеокальцин (менее достоверный показатель активности заболевания) являются маркерами процессов новообразования костной ткани. По их концентрации можно судить о тяжести заболевания и степени активности патологических процессов. О резорбции костной ткани свидетельствует повышенное выведение гидроксипро-лина и пиридинолина с мочой, что также характерно для данного заболевания. Иногда наблюдается гиперкальциемия, особенно при возникновении переломов или в период длительной иммобилизации.

11. Каковы характерные изменения, выявляемые на рентгенограммах и сцинти-граммах?

Для диагностики, оценки распространенности патологических процессов и тяжести поражения можно использовать как рентгенографию, так и сцинтиграфию костей скелета с технецием (99пТс-бифосфонат); однако результаты данных методов исследования будут немного отличаться друг от друга. Примерно 12 % повреждений, видимых на сцинтиграммах, не определяются при рентгенографическом исследовании, и наоборот, примерно 6 % повреждений, выявляемых на рентгенограммах, отсутствуют на сцинтиграммах.

На рентгенограммах костей скелета обнаруживаются признаки остеолиза, новообразования костной ткани или сочетанные повреждения. Типично утолщение как кортикального слоя, так и прилежащих трабекул. Края диафизов длинных трубчатых костей остеолитически изменены, шероховаты (симптом "листа травы"). Выраженное утолщение трабекул в области соединений подвздошной и лонной, подвздошной и седалищной костей со стороны внутренней поверхности таза определяется как рентгенологический симптом "полей шляпы" или "тазового кольца" (см. рисунок). Участки избыточного разрушения костного вещества в костях черепа создают рентгенологическую картину "очагового" или "хлопьевидного" остео-пороза (osteoporosis circumscripta). Остеолитические изменения прогрессируют медленно, обычно не превышая 1 см/год.

Для болезни Педжета характерно формирование зон повышенного захвата радиоактивного вещества при сцинтиграфии (см. рисунок). Сцинтиграфия скелета используется для оценки распространенности поражения и эффекта проводимого лечения. При этом заболевании в процесс не вовлекаются прилежащие кости и нет "метастазирования " в отдаленные зоны скелета.
head10-8.jpg

На рентгенограмме черепа определяются утолщение костей свода черепа, а также участки уплотнения и разрежения (остеопении) костной ткани (симптом "ватных шариков"). На рентгенограмме таза наблюдаются груботрабекулярная перестройка костной структуры справа, участки склероза и утолщение кортикального слоя, в том числе и гребешковой (безымянной) линии. На обзорной сцин-тиграмме всего тела определяется повышенное накопление радиоизотопа в костях черепа, таза, поясничного отдела позвоночника, бедренных костях (обратите внимание на дугообразное искривление правой бедренной кости), большеберцовых костях, лопатках и проксимальных отделах плечевых костей *-ц*

12. С какими заболеваниями приходится дифференцировать болезнь Педжета?

Изменения в позвонках при болезни Педжета схожи с таковыми при лимфоме или метастазах злокачественной опухоли, особенно аденокарциномы предстательной железы. Однако для болезни Педжета характерно увеличение пораженных позвонков в размерах. При локализации процесса в других костях скелета главными отличиями данного заболевания является утолщение кортикального слоя и прилежащих трабекул (груботрабекулярная перестройка костной структуры). При болезни Педжета наблюдается переход от остеолиза к склерозированию костной ткани, что также позволяет отличить ее от метастатических поражений. Очаги повышенного накопления радиоизотопного препарата на сцинтиграмме появляются при многих заболеваниях, в том числе остеомиелите, артрите, метастазах и переломах.

13. Каковы патоморфологические изменения в костной ткани при болезни Педжета?

На ранних стадиях болезни Педжета происходит резорбция костной ткани многочисленными гигантскими многоядерными остеокластами. Как правило, разрушение костной ткани сопровождается разрастанием сосудов и фиброзом костного мозга. Процессы резорбции сменяются процессами новообразования костной ткани, но замещение дефектов происходит хаотично, участки с трабекулярным и мелкоячеистым строением чередуются, и в результате формируется своеобразная, типичная для болезни Педжета, мозаичная структура костной ткани.

14. Перечислите показания к лечению при болезни Педжета.

Поражение костей черепа, тел позвонков, длинных трубчатых костей и костей

таза вблизи вертлужной впадины Тугоухость

Неврологические осложнения

Застойная сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом Боли, обездвиживающие больного Прогрессирующие деформации костей скелета Гиперкальциемия, как правило при длительной иммобилизации Плановое хирургическое вмешательство на пораженной кости

15. Назовите методы лечения при болезни Педжета.

Из медикаментозных средств с успехом применяются НПВС, кальцитонин, би-фосфонаты, митрамицин. В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство, например при сдавлении нервов или для увеличения подвижности в суставе. НПВС применяются для купирования болевого синдрома, часто связанного с остеоартритом, который, в свою очередь, развивается при локализации поражения костной ткани вблизи суставов. Специфичное лечение болезни Педжета начинают с использования кальцитонина и бифосфонатов, так как митрамицин оказывает токсическое побочное действие. Эти препараты подавляют активность патологически измененных остеокластов. Как правило, специфическая терапия болезни Педжета начинается с назначения этидроната, так как этот препарат предназначен для приема внутрь, хорошо переносится больными и очень эффективен. Кальцитонин применяется в случаях, когда выражены процессы остеолиза, или патологический процесс локализуется в костях, несущих нагрузку весом, или пациент жалуется на сильные боли, или присутствует неврологическая симптоматика

16. Что известно о применении бифосфонатов в лечении болезни Педжета. Этидронат относится к бифосфонатам первого поколения. На сегодняшний день это единственный препарат данной группы, разрешенный к использованию в США. Он выпускается в таблетках по 200 мг и 400 мг и применяется в дозе 5-10 мг/кг/сут. Примерно у /з больных на фоне приема препарата отмечается улучшение состояния, а концентрации биохимических маркеров уменьшаются в два раза. Этидронат также подавляет процессы образования костной ткани, поэтому его следует принимать в течение 6 мес. с последующим 6-месячным перерывом. У некоторых больных отмечается парадоксальное нарастание болевого синдрома на фоне лечения с развитием очаговой или генерализованной остеомаляции. Памидронат — новый препарат второго поколения бифосфонатов, предназначенный для парентерального введения. Он не влияет на минерализацию новообразованной костной ткани и также дает хороший эффект. К побочным действиям этих препаратов относятся субфебрилитет, транзи-торная лейкопения, гриппоподобные симптомы и раздражение ЖКТ.

17. Расскажите о применении кальцитонина в лечении болезни Педжета.

Кальцитонин был первым средством, успешно применявшимся в лечении болезни Педжета. Существуют препараты кальцитонина лосося и человека для парентерального введения. Разработаны аэрозольные формы для интраназального введения, но они пока не получили широкого распространения. Кальцитонин назначается подкожно в дозе 100 ME ежедневно до получения клинического улучшения и снижения биохимических показателей; далее доза уменьшается до 50-100 ЕМ через день или 3 раза в неделю. Примерно у 20 % больных введение кальцитонина сопровождается приливами крови к лицу, тошнотой и транзиторной гипокальциемией. Если начинать лечение с малых доз (25-50 ME), постепенно увеличивая дозу каждые 1 -2 нед, то удается избежать появления данных побочных эффектов. Симптомы болезни Педжета купируются через несколько недель от начала лечения, однако при прекращении введения препарата рецидивируют. Более чем у 25 % больных отмечается "феномен плато" в результате выработки нейтрализующих антител к кальцитонину лосося. В этом случае эффективна замена препарата на человеческий Кальцитонин.

18. Можно ли полностью вылечить больного, страдающего болезнью Педжета?

Существует много сообщений о продолжительных ремиссиях после курса эффективного лечения болезни Педжета. Некоторые исследователи полагают, что применение длительной антирезорбтивной терапии, приводящей к подавлению функции многоядерных остеокластов, позволяет предотвратить также появление новых патологически измененных клеток. В результате происходит постепенная гибель многоядерных остеокластов (зараженных парамиксовирусами, по мнению некоторых авторов) без образования новых пораженных клеток. Это приводит к длительной ремиссии заболевания или даже, возможно, к полному излечению от болезни Педжета.

Избранная литература

Bone H G , Kieerekoper M. Paget's disease of bone. J Clm. Endocnnol. Metab ,75. 1179-1182, 1992.

Burckhardt P. Biochemical г/nd scmtigraphic assessment of Paget's disease. Semm. Arthritis Rheum., 23.237-239,1994.

Franck W A , Bress N. M., Singer F. R., Krane S. M. Rheumatic manifestations of Paget's disease of bone. Am J. Med., 56- 592-603, 1974.

GallacherS J Paget's disease of bone Curr Opm Rheum , 5 351-356,1993

Gordon M Т, Мее A P, Sharpe P Т Paramyxoviruses in Paget's disease Semm Arthritis Rheum , 23 232-234,1994

GuyerP В , Chamberlain A T Paget's disease of bone m two American cities В M J , 280 985, 1980

Hahn Т J Metabolic bone disease In Kelly W N , Harris E D , Ruddy S , Sledge С В (eds) Textbook of Rheumatology, 4th ed Philadelphia , W В Saunders, 1993,1619-1621

Nagant de Deuxchaisnes С Paget's disease of bone In Khppel J H , Dieppe P A (eds) Rheumatology St Louis, Mosby, 1994, 7 39 1-39 6

Nagant de Deuxchaisnes С, Krane S M Paget's disease of bone Clinical and metabolic observations Medicine, 43 233-266,1964

Sins E S Epidemiological aspects of Paget's disease Family history and relationship to other medical conditions Semm Arthritis Rheum , 23 222-225,1994

Sins E S Paget s disease of bone In Favus M J (ed ) Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 2nd ed New York, Raven Press, 1993, 375-384

ГЛАВА 58. OCTEOHEKPO3

Robert T. Spencer, M.D.

1. Перечислите синонимы термина "остеонекроз".

Бессосудистый некроз, асептический некроз, ишемический некроз

2. Дайте определение остеонекроза.

Остеонекроз — это гибель от ишемии клеток костной ткани (остеоцитов) и клеток костного мозга, находящихся в данном участке кости Хотя повреждающие факторы, приводящие к ишемии, могут быть разными, клинические проявления одинаковы

3. Какие участки скелета наиболее предрасположены к развитию остеонекроза?

Кости наиболее уязвимы в участках, имеющих постоянный объем кровоснабжения и ограниченные возможности развития коллатерального кровообращения Как правило, эти участки покрыты суставным хрящом Чаще всего наблюдается поражение головки бедренной кости

Наиболее предрасположены к развитию остеонекроза

— головка бедренной кости,

— головка плечевой кости,

— мыщелки бедренной кости;

— проксимальный эпифиз большеберцовой кости,

— кости запястья (ладьевидная, полулунная),

— таранная кость,

— ладьевидная кость предплюсны,

— плюсневые кости

4. Расскажите об этиологии данного заболевания.

Механизм развития остеонекроза легче всего объяснить на примере травматического разрыва артерии, питающей кость Кроме травматического повреждения, существует множество других патологических процессов, способных вызвать нарушение кровоснабжения участка кости и, как следствие, ишемию К ним относятся сдавление сосуда (в результате гипертрофии или метастатической инфильтрации костного мозга, повышения внутрикостного давления), тромбозы, эмболии (жировые эмболы, тромбы, серповидно-клеточные эритроциты, пузырьки газа [азота]), микротрещины костной ткани и цитотоксические повреждения сосудистой стенки

Один и тот же этиологический фактор теоретически может быть следствием разных заболеваний, например, жировая эмболия возникает из-за жировой дистрофии печени (а она также имеет свою причину), гиперлипидемии (особенно II и IV типов) и повреждения желтого костного мозга (переломы диафизов длинных трубчатых костей) К патологическим процессам, которые вносят свой вклад в развитие остеонекроза, относят злоупотребление алкоголем, отравление четыреххлористым углеродом, сахарный диабет, гиперкортицизм, гиперлипидемии, кессонную болезнь, беременность, прием оральных контрацептивов, гемоглобинопатии и переломы длинных трубчатых костей

5. Какие процессы определяют развитие и течение остеонекроза?

Состояния и заболевания, играющие важную роль в развитии и течении остеонекроза

Не связанные с травмой

Подросткового и юношеского возраста

Смещение головки бедренной кости

Болезнь Легг-Кальве-Пертеса Зрелого возраста

Прием кортикостероидных гормонов

Болезнь Кушинга

Злоупотребление алкоголем

Сахарный диабет

Гиперлипидемия

Панкреатит

Беременность

Прием оральных контрацептивов

СКВ и другие заболевания соединительной ткани

Состояние после пересадки почки

Серповидно-клеточная анемия

Гемоглобинопатии

Кессонная болезнь (болезнь декомпрессии)

Болезнь Гоше

Состояние после рентгенотерапии

Отравление четыреххлористым углеродом

Опухолевая инфильтрация костного мозга

Артериосклероз (и другие окклюзионные заболевания сосудов) Травмы

Перелом шейки бедренной кости

Вывих или перелом со смещением головки бедренной кости Повреждение тазобедренного сустава (не вывих и не перелом) Операции на тазобедренном суставе

6. Опишите патогенетические механизмы остеонекроза.

Этиологические факторы либо непосредственно препятствуют кровотоку в сосуде, питающем кость, либо запускают каскад реакций, приводящих к тромбозу сосудов. Гистологически установлено, что результатом воздействия многих повреждающих факторов является местное усиление внутрисосудистого тромбообразования, что в свою очередь и приводит к ишемии тканей В итоге происходит гибель клеток губчатого вещества кости и костного мозга. Некроз субхондрального слоя костной ткани может сопровождаться деформацией суставной поверхности, ее уплощением, что осложняет течение заболевания.

Самый ранний симптом остеонекроза — боль. Она иногда появляется еще до развития изменений на рентгенограмме. Боль возникает в результате повышения внут-рикостного давления, поэтому вмешательство с целью декомпрессии снимает болевой синдром В некоторых случаях клиническая симптоматика появляется только на поздних стадиях заболевания, когда происходит уплощение суставной поверхности и развиваются вторичные дегенеративные изменения. Если же зона инфаркта настолько мала, что не приводит к деформации суставной поверхности, то клинических проявлений может не быть совсем. У таких больных на рентгенограммах видны участки склероза, которые называются "костными островками", или "инфарктами кости".

7. Каковы клинические проявления остеонекроза?

Клинические проявления остеонекроза неспецифичны. Появление болей заставляет пациентов обратиться к врачу. Наиболее часто поражается тазобедренный сустав Боль при этом односторонняя и локализуется в паху, ягодице, на внутренней поверхности бедра и коленного сустава. Иногда боль в области колена бывает единственной жалобой больного на поздней стадии остеонекроза. Как правило, утренняя скованность не отмечается или она кратковременна (менее 1 ч), что отличает остеонекроз от воспалительных моноартритов. Хотя совершение движений иногда сопровождается дискомфортными ощущениями, до развития вторичных дегенеративных изменений их объем остается прежним. Все эти проявления встречаются и при других патологических процессах, но все же, обследуя больного, имеющего определенную предрасположенность (например недавно полученная травма, прием высоких доз кортикосте-роидов), следует рассматривать возможность развития остеонекроза.

8. Какова эпидемиология остеонекроза?

• В США каждый год регистрируется примерно 15 000 новых случаев остеонекроза.

• Более чем в 50 % случаев остеонекроз, не связанный с предшествующей травмой, развивается у людей, злоупотребляющих алкоголем или принимающих кортикостероиды. Более чем в 40 % — фактор риска неизвестен (идиопатичес-кий остеонекроз).

• Мужчины болеют значительно чаще женщин (соотношение составляет приблизительно 8:1); возможно, это связано с большей частотой их травмирования.

• Большинство случаев остеонекроза наблюдается в возрастной группе младше 50 лет. Исключение составляет остеонекроз коленного сустава (мыщелков бедра, проксимального эпифиза большеберцовой кости), который чаще развивается у женщин старше 50 лет (соотношение Ж : М составляет примерно 3.1)

9. Какова роль рентгенографического исследования в диагностике остеонекроза?

На ранних стадиях заболевания изменений на рентгенограммах нет Позже в ише-мизированном участке кости развивается остеопороз. Со временем, когда начина-

ют срабатывать механизмы восстановления костной ткани, наблюдается пестрая рентгенологическая картина пораженной области с чередованием "кист" (участков резорбции некротической ткани) и участков склероза (новообразованной костной ткани).

Разрушение губчатого костного вещества в субхондральной зоне на ранних стадиях остеонекроза приводит к его спадению На рентгенограмме появляется пато-гномоничный для данного процесса участок просветления, который часто еще называют симптомом полулуния (см. рисунок). Однажды начавшись, спадение костной ткани прогрессирует, и оно является самым ранним и необратимым повреждением при остеонекрозе. Как только возникает уплощение и деформация суставного хряща, присоединяются вторичные дегенеративные изменения, что приводит к сужению суставной щели и вторичному поражению костей, образующих данный сустав (например, вертлужной впадины при остеонекрозе головки бедренной кости)
head10-9.jpg

Рентгенограмма тазобедренного сустава, на которой определяется симптом полулуния (стрелка) при остеонекрозе

10. Какова роль сцинтиграфии костной ткани в диагностике остеонекроза?

Этот метод исследования гораздо более чувствителен, чем рентгенография. Он позволяет поставить диагноз остеонекроза на ранних стадиях, когда еще удается вылечить больного. Однако зоны повышенного накопления радиопрепарата ("горячие" очаги), часто наблюдаемые при остеонекрозе, неспецифичны Высокоспецифичным признаком для остеонекроза является обнаружение в пораженной области как "холодных" (зоны некроза), так и "горячих"очагов (повреждение по типу "горячо-холодно"). В целом сцинтиграфия костной ткани в диагностике остеонекроза сейчас применяется редко. Ей на смену пришел метод магнитно-резонансной томографии, характеризующийся высокой чувствительностью и диагностической ценностью

11. Оцените значение магнитно-резонансной томографии в диагностике остеонекроза.

По сравнению с другими диагностическими методами исследования МРТ характеризуется самой высокой чувствительностью и достоверностью получаемого изображения. Ее использование позволяет отказаться от инвазивной диагностики (биопсия) или измерения внутрикостного давления Чувствительность и достоверность изображения, получаемого при МРТ, составляет более 95 %.
head10-10.jpg

МРТ тазобедренных суставов при остеонекрозе. В головках бедренных костей определяются участки некроза костной ткани (стрелки)

Характерным признаком остеонекроза является участок или линия, на которой определяется укорочение сигнала как на Т1-, так и на Т2-томограммах. Этот участок соответствует границе между живой, регенерирующей костной тканью и зоной некротических изменений.

12. Как часто возникает двустороннее поражение при остеонекрозе?

В тазобедренных суставах двустороннее поражение встречается в 50-90 % случаев (по данным МРТ). Предполагают, что при поражении головки плечевой кости и костей, образующих коленный сустав, двусторонний остеонекроз возникает с той же частотой.

13. Опишите стадии изменений, выявляемых при остеонекрозе головки бедренной кости.

Стадии течения остеонекроза головки бедренной кости
 
СТАДИЯ
ИЗМЕНЕНИЯ НА РЕНТГЕНОГРАММЕ
МРТ/СЦИНТИГРАФИЯ
0
Норма
Норма
1
Норма
Патология
II
Остеопения, остеосклероз, образование "кист"
Патология
III
Спадение субхондрального слоя костной ткани (симптом "полулуния") без уплощения суставной поверхности
Патология
IV
Уплощение суставного хряща без сужения суставной щели
Патология
V
Уплощение суставного хряща, сужение суставной щели и/или поражение вертлужной впадины
Патология
VI
Поздние дегенеративные изменения
Патология

14. Можно ли предупредить развитие остеонекроза?

Да. На некоторые факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза, можно повлиять. Например, снизить дозу приема стероидных гормонов; уменьшить прием алкоголя, скорость декомпрессии; а также контролировать течение диабета и гиперлипидемии. Так, подавляющее большинство случаев развития остеонекроза при лечении кортикостероидами наблюдается у больных, принимающих их в дозе, эквивалентной > 20 мг преднизолона в день. Пациентам, страдающим ревматоидным артритом, практически не назначается преднизолон в дозах, превышающих 10-15 мг/сут, и остеонекроз у них развивается редко. И наоборот, более чем у 50 % больных СКВ, которых лечат более высокими дозами стероидов, обнаруживается остеонекроз разной степени тяжести.

15. Расскажите о медикаментозном лечении остеонекроза.

Основной целью лечения остеонекроза является предупреждение спадения костной ткани и деформации суставной поверхности. Поэтому эффективность терапии полностью зависит от сроков диагностики заболевания (лучше на II стадии и выше). К сожалению, лечебные мероприятия ограничиваются прекращением нагрузки на пораженную ногу на период 4-8 нед и назначением аналгетиков для купирования болевого синдрома. Имеются сообщения о хороших результатах применения импульсной электромагнитной терапии, но данный метод пока находится в стадии изучения.

16. Каковы хирургические методы лечения остеонекроза?

На ранних обратимых стадиях остеонекроза хирургические манипуляции проводятся с целью предотвращения прогрессирования процесса. Из оперативных методов лечения наиболее изучена и чаще всего применяется декомпрессия головки бедренной кости. Обоснованием к проведению такой операции является тот факт, что при уменьшении внутрикостного давления улучшается кровоснабжение пораженного участка кости, что предотвращает прогрессирование патологического процесса. Данные нескольких исследований, в которых сравнивались результаты лечения больных методом декомпрессии и консервативной терапии, продемонстрировали эффективность оперативного лечения, причем частота выздоровления колеблется в пределах 33-100 %. Поскольку ни один другой способ оперативного лечения остеонекроза не освоен лучше, декомпрессия головки бедренной кости является методом выбора, если требуется оперативное вмешательство.

В поздних необратимых стадиях остеонекроза (особенно с IV по VI) целью хирургического вмешательства являются восстановление функции сустава и уменьшение болевого синдрома. Полное эндопротезирование тазобедренного сустава эффективно и навсегда решает поставленные задачи. Этот метод оперативного лечения заменил собой все ранее проводившиеся операции, преследующие те же цели.

Избранная литература

Chang С. С., Greenspan A., Gershwin М. Е Osteonecrosis: current perspectives on pathogenesis and treatment. Semm. Arthritis Rheum., 23- 47, 1993.

Jones J. P. Osteonecrosis. In: McCarty D. J., Koopman W. J. (eds). Arthritis and Allied Conditions, 12th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1993.

Mazieres B. Regional bone diseases: Osteonecrosis. In: Khppel J. H., Dieppe P. A. (eds). Rheumatology. London, Mosby, 1994.

Resnick D., Niwayama G., Sweet D. E., Madewell J. E. Osteonecrosis. In: Resnick D. (ed.). Bone and Joint Imaging. Philadelphia, W. B. Saunders, 1989.

Stemberg M. E., Steinberg D. R. Osteonecrosis. In: Kelley W. N., Harris E. D., Ruddy S., Sledge С В. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993.

вверх

      почтовый ящик:
   Med-Enc@narod.ru
Яндекс.Метрика